抗肿瘤药物卡培他滨的合成.docxVIP

抗肿瘤药物卡培他滨的合成 kape-i-是一种新型的5-氟尿（5-fu）前体药物。它在体外无细胞毒性,在体内在酶的作用下转化为5-FU发挥抑制肿瘤细胞的作用。卡培他滨可用作一线化疗药物,具有明显的疗效和较低的毒副反应。 卡培他滨的结构如图1化合物1所示,化学名:5′-脱氧-N4-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷,(5′-Deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine),本品为白色或类白色晶体,熔点115-120 ℃。目前合成卡培他滨的路线主要有两条,路线1见图1,以5-FC和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(化合物4)为起始原料,先经过硅烷化,缩合,然后酰胺化,水解反应。路线2,以5-FC和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料,先经过酰胺化,硅烷化,然后缩合,水解反应(见图2)。由于两条路线的最后一步相同,所以我们主要考虑合成5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-N4-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷(化合物9)的最佳路线。由于路线1文献报道的收率较路线2高,且化合物2、化合物7以及化合物8在相应的各步反应溶剂中溶解性不是很好,所以本文选择路线1进行工艺条件探讨,以期找到较好的合成卡培他滨的工艺条件。 1 化学试剂和试剂 薄层层析硅胶板(上海上邦实业有限公司);R-201型旋转蒸发仪(上海申顺生物科技公司);ZF-2型三用紫外分析仪(上海安亭电光仪器厂);高效液相色谱仪(aigilent1100色谱仪);YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)。5-氟胞嘧啶(AR,济南隆盛有限责任公司);吡啶(AR,重庆川东化工有限公司化学试剂厂);六甲基二硅胺烷(AR,上海阿拉丁试剂有限公司);四氯化锡(AR,上海宏瑞化工有限公司);氯甲酸正戊酯(AR,上海灿禾化工有限公司);薄层析用硅胶板GF254(青岛海洋化工厂)。 2 方法和结果 2.1 合成化合物 2.1.1 nmr-dmso-d6-1h-nmrdmso-d6-1h-nmrdmso-d6-1h-nmrdmso-d6-1h-nmr3-s,3h,3h,3h-库尔克尔的1h-4.3h-coh3-3-s,3h,3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-4.3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的2.3-3-3,3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-3h-库尔克尔的1h-库尔克尔的1h-库尔克尔的1.3,3h-库尔克尔的1.3,3h-库尔克尔斯塔尔,3,3,3,3h-库尔克尔的1h-3,3h-库尔克尔的1h-3,3h-库尔克尔的1h-3,3h-3,3h-库尔克尔的1h-3,3h-库尔克尔-5-3,3,3h-3,3h-3,3h-3,3,3,3h-3,3,3,3h-3,3,3,3,3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3,3h-3 将5-FC(2.5 g,19.4 mmol)加至六甲基二硅胺烷(HMDS)10 ml中,缓缓油浴升温,110 ℃反应至反应液澄清后继续反应3 h。减压旋蒸除去大部分未反应的HMDS,再加入少许甲苯旋干,得白色固体。依次加入化合物4(6.06 g,23.3 mmol),二氯甲烷20 ml,加冰盐浴搅拌,维持(-10)-(-5)℃,缓慢滴加四氯化锡(1.8 ml,15.5 mmol)的二氯甲烷溶液10 ml,滴毕室温反应,反应结束后依次加入碳酸氢钠4.89 g和水3.8 ml,搅拌2 h,抽滤,用5%的碳酸氢钠溶液洗涤滤液,有机层用饱和食盐水洗涤3次,合并有机相,减压旋干得白色泡沫状固体5.54 g,收率为92.7%,纯度99.20%,mp 184-188 ℃;MS(m/e):351.9[M+Na]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.27(s,1H,-NH2),7.38-7.36(d,1H,Ar-H),5.97-5.95(m,1H,1′-H),5.78(d,1H,-NH2),5.32-5.29(m,1H,2′-H),4.99-4.96(m,1H,3′-H),4.25-4.18(m,1H,4′-H),2.08(s,3H,-COCH3),2.07(s,3H,-COCH3),1.44-1.43(d,3H,-CH3)。大于文献收率为81.1%(mp 187-190 ℃)。 2.1.2 -[2-甲基苯基-5-甲基-2-甲基苯磺酸酯的合成 取化合物5(5 g,15.2 mmol)溶于无水二氯甲烷25