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肝细胞癌rasrafmekerk信号传导通路研究进展 hcc是世界上最常见的肿瘤之一，每年检测到60万人。HCC是癌症致死的第三大原因,而且还是肝硬化患者的首要致死原因。目前众多病因中,HBV、HCV和黄曲霉素诱导的癌基因激活和抑癌基因失活是引起肝细胞癌变的主要原因,而癌基因和抑癌基因的变异引起细胞内信号通路失调则是肝细胞癌变的主要机制之一,因此对肝细胞癌发生和恶性进展过程中涉及到的信号转导系统的研究显得非常重要。研究结果显示多条信号传导通路(如VEGF信号系统,酪氨酸激酶受体相关信号系统)均可诱导肝细胞癌变过程发生,其中Ras/Raf/Mek/Erk信号通路十分重要,其异常激活与HCC的发病及不良预后密切相关。本文对Ras/Raf/Mek/Erk信号通路在HCC形成过程中的作用机制及在靶向治疗中的潜在意义进行综述。 1 rasrafmek信号通道和hcc 1.1 raf-1信号传导系统在hcc治疗中的作用 Ras/Raf/Mek/Erk信号通路是由一个小GTP结合蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白激酶级联反应。该通路是“MAPK”众多通路中的一个。“MAPK”通路的核心包括3种蛋白激酶:1)MAP-KKK,是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,Raf为其中重要的一员;2)MAPKK,具有磷酸化苏/酪氨酸残基的双特异功能,Mek为其中重要的一员;3)MAPK是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,Erk即为其中重要的一员。 首先Ras在细胞外信号刺激下,转化为激活型Ras,激活型Ras磷酸化激活Raf,活化了的Raf再激活Mek,Mek经磷酸化最终激活Erk,活化的Erk入核,启动相应转录子的转录。Raf激酶借此将细胞外刺激信号传至细胞内,引起一系列细胞反应,从而调控细胞增殖、分化、凋亡、转移等功能。包括HCC在内的多种肿瘤中均检测到该通路的异常激活。一项研究结果显示肝硬变患者和HCC患者样本中Raf-1及其下游基因Mek、Erk的表达均上调;蛋白印迹分析显示91.2%的肝硬变患者和100%的HCC患者均有活化型Raf-1的过度表达,其中HCC患者中Raf-1的表达水平明显高于肝硬变患者的表达水平。这些研究结果提示Raf-1信号传导系统的异常激活在HCC发生过程中起着重要作用。因此对Ras/Raf/Mek/Erk信号通路在HCC发生过程中作用的研究,可以为开发HCC的新疗法提供潜在的理论基础。 1.2 ras基因突变 Ras/Raf/Mek/Erk信号通路的异常激活与HCC的发生及恶性进展关系密切。首先,慢性乙肝、丙肝病毒感染,慢性酒精中毒,长期摄入含黄曲霉毒素B1的食物等病原因子均可导致肝细胞膜表面生长因子如EGF、VEGF、PDGF-B及相应的膜受体过度表达,过度表达的生长因子通过自分泌及旁分泌的方式与肝细胞表面的同源受体结合,受体酪氨酸激酶(如EGFR、VEGFR)发生羧基端过度磷酸化,磷酸化的酪氨酸区域作为载体蛋白如SEM-5、SOC-1的停泊位点,这些载体蛋白募集鸟苷酸转换因子如SOS-1至细胞膜上,在那里它们通过刺激Ras-GDP转换为Ras-GTP从而导致Ras激酶过度活化。此外,作为该通路的上游基因,Ras基因的突变与肝细胞癌变的启动关系密切。与正常Ras蛋白相比,具有致癌作用的Ras蛋白与GTP结合的半衰期延长3~9倍,从而使Ras蛋白处于持续激活状态。完全活化的Ras导致胞浆内Raf与14-3-3蛋白解离,然后Raf被募集到细胞膜上与活化型Ras结合,并在338位丝氨酸和341位酪氨酸残基处发生磷酸化。一方面,活化的Raf进一步磷酸化激活Mek,Mek磷酸化激活Erk,然后Erk磷酸化激活或失活多种靶蛋白。很多情况下,活化的Erk转入细胞核内并磷酸化转录因子c-Jun、c-Fos、c-Myc,使基因表达发生改变,从而导致肝细胞增殖;诱导耐药基因mdr-1表达,与HCC耐药性密切相关。此外,Raf还可磷酸化失活IKB,导致NFk B从胞浆移入细胞核内,进而介导抗凋亡基因的转录。另一方面,活化的C-Raf与Bcl-2构成的二聚体,此二聚体复合物转移到线粒体中,此时Raf通过磷酸化BAD使其从Bcl-2上解离,从而诱导Bcl-2抗凋亡功能的活化。Ras/Raf/Mek/Erk持续激活,通过抑制细胞凋亡、促进细胞存活及促进耐药基因的表达,最终导致肝细胞异常增殖及肿瘤形成(图1)。 1.3 raf信号通路突变与rkip表达 Ras/Raf/Mek/Erk信号通路与HCC密切相关,近年来对该信号通路与HCC关系的研究重点集中在该系统的抑制性调控物上,从而间接说明Ras/Raf/Mek/Erk信号通路在HCC的发生及恶性转化过程中的作用。 Raf激酶抑制蛋白(RKIP)是Ras/Raf/Mek/Erk信号通路的负向调节物,它可以与Raf-1