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气雾制剂的研究进展 经过多年的发展，气体气体产品在人类中得到了广泛的开发。近年来,该领域的研究越来越活跃,应用范围越来越广,产品已从原来的哮喘治疗用气雾剂增加到抗生素类和抗病毒药等。同时国内又开发了多种中成药气雾剂,特别是以挥发油为有效成分的气雾剂。此外,一些疫苗及其他生物制品的喷雾给药系统也在研究中。为使气雾剂以雾状喷出,需要抛射剂作为喷射药物的动力,其有时兼有药物的溶剂作用。抛射剂多为低沸点物质,常温下蒸气压大于大气压,当阀门打开时,抛射剂急剧气化产生压力,将药物分散成雾状喷出达到用药部位。选择抛射剂时,必须考虑喷雾的状态,压力,溶解度,稳定性,安全性及成本等。 1955年由Riker Laboratories(现为3M公司)发明的以含氯氟烃(CFC)为抛射剂的定量吸入气雾剂(metered dose inhaler,MDI)一直为肺部吸入剂型的首选。CFC由于其独特的性质及良好的抛射驱动性能,半个多世纪以来,一直被认为是理想的抛射剂。近年来,随着其对大气臭氧层的破坏,人们对生存环境不断恶化的紧迫感和环保意识的增强,提出了从源头上阻止污染物生成的绿色化学。有关国际组织已经要求停用CFC。1987年签订的蒙特利尔议定书对5种CFC(11,12,113,114,115)提出了禁用时间表:发达国家于2000年全部禁用,发展中国家可推迟10年。中国已于1997年12月31日起禁止以CFC作为气雾剂抛射剂,国家环保局已决定,到2010年为止,将全面禁止在气雾剂产品中使用氯氟化碳类物质。因此,寻找CFC的替代产品成为一个亟需解决的问题,国内外都在积极探索寻找代用品和采用相应的技术。1988年开始,47个国家的90多个实验室投入无CFC定量吸入剂MDI的研制。1996年第1个无CFC产品获准上市,截至1999年底,欧美已相继有8个CFC替代产品上市,还有十几个正处于审批过程中,所用抛射剂多为无氯氟代烷烃(HFA),如四氟乙烷(HFA-134a),七氟丙烷( HFA-227ea)。最早的替代产品是3M公司于1996年上市的Airomir和1999年葛兰素威康公司推出的Ventolin Evohaler,均是以HFA-134a为抛射剂的沙丁胺醇(舒喘灵)制剂。目前类似的产品包括皮质类固醇倍氯米松的CFC替代产品3M公司的Qvar,另有Baker-Norton公司的两种产品将很快上市。Modulite HFA技术生产的压力定量吸入器也是CFC药物传递系统有效的替代方法。 目前,抛射剂代用品总体上分为3类:(1)烷烃及其卤化物,如丙烷,正丁烷,异丁烷,正戊烷,氟代烷烃等;(2)二甲醚;(3)压缩气体,如二氧化碳,氧化二氮,氧气,氮气等。烷烃类气体是目前国内外广泛使用的抛射剂。此类抛射剂虽然稳定,毒性小,密度低,但其沸点低,易燃,常与含氯氟烃类抛射剂合用。压缩气体化学性质稳定,不与药物发生反应,不燃,但由于在有机溶剂中的溶解度低,使用时压力下降太快,不安全,另外喷雾性能也不好,因此使用较少。现具体介绍目前几种常用的药用气雾剂中抛射剂的性质及其应用。 1 甲醚在气雾剂抛射剂中的应用 目前研究证明,新型的绿色原料二甲醚是一个优良的CFC替代产品,它性能优越,使用安全,生产成本低,建设投资少,制造技术不太复杂,对保护臭氧层、改善人类生态环境有着重要意义,被普遍认为是一种理想的抛射剂。二甲醚在国外气雾剂工业中已得到广泛应用,在西欧各国民用气雾剂制品中仅次于烷烃类抛射剂。 二甲醚常温常压下为无色气体或压缩液体,具有轻微醚香味,在高压下为液体;且常温下二甲醚具有惰性,不易自动氧化;无腐蚀性,无致癌性。二甲醚是重要的化工原料,可以用做气雾剂的抛射剂、制冷剂、发泡剂;高浓度的二甲醚可用做麻醉剂;二甲醚还可替代液化石油气(LPG)及柴油成为新型燃料;二甲醚与甲醇按一定比例的混合物是一种理想的液体燃料,可作为城市煤气和液化气的代用品。 二甲醚作为抛射剂具有以下优点:压力适宜;低毒性;水溶性,可以改变和简化气雾剂的配方;可与不燃性物质混合使用。同时,二甲醚作为抛射剂,对金属无腐蚀,易液化,对极性和非极性物质有高度溶解性,特别是水溶性和醇溶性均较好,使其作为气雾剂具有推进剂和溶剂的双重功能。另外,二甲醚良好的水溶性有利于降低气雾剂配方中乙醇及其他有机挥发物的含量,减少对环境的污染。因此,与烷烃类抛射剂的特定使用范围相比,二甲醚尤其适用于水溶性的气雾剂。美国已将其作为两个抗真菌气雾剂的抛射剂。中国已试用于局部麻醉药的气雾剂。德国在进行用于MDI的前期研究。 二甲醚作为CFC的替代物,在气雾剂制品中显示出良好的性能:(1)不污染环境,其对臭氧破坏系数为零;(2)二甲醚在水中溶解度为34%,如果加6%的乙醇,则可与水混溶,它对各种树脂也有极高的溶解能力;(3)毒性很微弱,除