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纳米颗粒在生物医学中的应用 纳米技术是多学科齐聚一堂21.10纳米的纳米技术的前沿技术。1959 年,美国物理学家Richard首次提出了在纳米空间操纵物质的概念。Drexler将纳米技术定义为“分子制造的产品和过程,即操纵分子并进行分子装配所形成的产物及其控制过程”。纳米生物技术是用于研究生命现象的纳米技术,是纳米技术和生物技术的结合,它是在分子水平上,结合物理,化学和遗传规律对生物材料进行加工,其最终目的是组装成一系列高度功能化的体系,包括:纳米生物传感器,纳米成像,纳米生物芯片,纳米生物相容性人工器官,药物和基因转运纳米载体等,这些研究多以早期诊断疾病,提高临床疗效和改良生物品种为目标。另一方面,医学和生物技术在疾病诊断与治疗方面的进展依赖于对生化过程的深入理解。疾病的诊断追踪到分子水平的异常,称为分子诊断,并可以根据该异常来制定针对单个病人的个性化治疗方案。分子诊断技术除应用于临床诊断外,在生物研究、生化武器的检测,新药研发和治疗新方法的评估,如基因治疗和RNA干扰等方面的地位也十分关键。虽然如今已存在众多用于疾病诊断和治疗的方法,但是采用接近分子水平的研究工具,如纳米颗粒,纳米探针或其他一些纳米材料,将会更好地理解和揭示疾病的发生发展机制。与微加工技术革命化电子工业一样,纳米技术也正为包括基础研究、疾病诊断和治疗在内的生物医学领域的发展带来新的契机。本文将评述目前国际上以纳米颗粒(nanoparticles, NPs)为基础的纳米技术在生物传感器及生物检测中的最新应用及发展前景。 1 纳米材料的构成 纳米颗粒通常大于1 nm,是生物医学领域应用最广的纳米材料,也是目前研究得最多的纳米材料之一。实现对纳米颗粒的尺寸大小、粒度分布、形状、表面修饰的控制,以及它们光电化学中的应用,是纳米颗粒研究的关键。这种介于微观与宏观之间的一类新的物质层次,出现了许多独特的性质。 (1) 纳米颗粒及纳米颗粒的光学性质 随着颗粒尺寸的变小,在一定条件下会引起颗粒性质的变化。由于颗粒尺寸变小引起的宏观物理性质的变化称为小尺寸效应。对纳米颗粒而言,尺寸变小的同时,其比表面积亦显著地增加,表面原子的电子能级离散、能隙变宽,晶格改变,表面原子密度减小,从而产生一系列新的性质:特殊的光学性质——所有的金属在超微颗粒状态都呈黑色,尺寸越小,颜色越黑,对光的反射率可低于1%;特殊的热学性质——超细颗粒的熔点显著降低,当颗粒小于10纳米量级时尤为明显。 (2) 逐渐颗粒尺寸的变化 介于原子、分子与大块固体之间的纳米颗粒,将大块材料中连续的能带分裂成分立的能级,能级间的间距随颗粒尺寸减小而增大。当热能、电场能或磁能比平均的能级间距还小时,就会呈现一系列与宏观物质截然不同的反常特性。 (3) 球形颗粒表面化学活性与表面积的关系 纳米粒子表面原子数与总原子数之比随粒径的变小而急剧增大后所引起的性质上的变化。球形颗粒的表面积与直径的平方成正比,其体积与直径的立方成正比,故其表面积/体积之比(即比表面积)与直径成反比。随着球形颗粒直径变小,其比表面积将会显著增大,使之具有很高的表面化学活性。表面效应主要表现为熔点降低,比热增大等。 (4) 粒子发生 隧道效应是基本的量子现象之一,即当微观粒子的总能量小于势垒高度时,该粒子仍能穿越这势垒。近年来,人们发现一些宏观量如微颗粒的磁化强度、量子相干器件中的磁通量及电荷等也具有隧道效应,它们可以穿越宏观系统的势垒而产生变化,故称之为宏观的量子隧道效应。 (5) 界面状态的造成 由于纳米颗粒体积极小,所包含的原子数很少,因此,许多与界面状态有关的诸如吸附、催化、扩散、烧结等物理、化学性质将与大颗粒传统材料的特性显著不同,就不能用通常有无限个原子的块状物质的性质加以说明。 2 银/金核-壳探针的制备方法 除了纳米颗粒的特性,其组成成分对于他们的适用性也是非常重要的,如成分决定了纳米探针与被分析物的兼容性和匹配性,也决定了检测精度能达到什么级别。最常见用来制备纳米颗粒的原材料是金,硅和半导体(如CdSe, ZnS,CdS)等。 金对于纳米生物技术来讲是一种活性材料,因为金纳米颗粒能与巯基之间发生强的共价键合,这使得胶态金与巯基标记的生物活性分子可结合形成的探针,用于生物体系的检测中。Frens较早用柠檬酸三钠还原HAuCl4得到纳米级胶体金颗粒。据此,研究者进一步优化此方法合成了直径在13 nm 左右的纳米金。纳米金较容易被改良,因为它具有微弱的带电配体的结合层,能保持稳定;而CdSe和CdS量子团则很难被改良,因为它们的活性表面容易被结合也难以被取代。改良纳米金的方法现在已经最优化,适合于大范围的粒径及多种表面组分。借用纳米金表面易被修饰的特性,Mirkin提出了一种合成金壳银核的核-壳型纳米颗粒的方法,该方法中,薄金壳包裹在