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炎症性肠病病人血清中促炎细胞因子的研究进展 0 肠上皮细胞连接 细胞因子是指主要从免疫细胞排出的小分子多媒体胞，具有诱导和调节免疫、炎症和血液循环的功能，对身体感染、免疫反应、炎症和伤口的治疗起着重要作用。根据细胞因子在炎性反应中的作用, 可将细胞因子分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子两类。促炎细胞因子主要有IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和γ-干扰素 (IFN-γ) 等。肠上皮细胞紧密连接是细胞间的主要连接方式, 是调节电解质通道以及蛋白质和脂类扩散的重要结构, 由跨膜蛋白occludin、claudin家族、结合黏附分子 (JAM) 以及连接蛋白 (ZO-1) 等组成。有研究显示, 炎症性肠病 (IBD) 病人血清中促炎细胞因子水平显著增高, 并且能引起肠上皮细胞紧密连接不同程度的损伤, 被认为是IBD中肠屏障功能损伤的一个重要机制。现将促炎细胞因子对肠上皮细胞紧密连接的调控作用及其分子机制作一综述, 为临床和科研提供参考。 1 il-1抑制 IL-1是最早被发现并命名的细胞因子之一, 是一系列炎性反应中最早产生的一种细胞因子, 在免疫应答中起着重要的作用。IL-1主要由单核巨噬细胞、NK细胞和B淋巴细胞等多种细胞产生, 包括IL-1α, IL-1β和IL-1受体拮抗剂 (IL-1ra) 。IL-1α大多与细胞结合;IL-1β主要为分泌型;IL-1ra是一种特异性的IL-1拮抗剂, 能特异性地抑制IL-1与T细胞表面Ⅰ型IL-1受体结合, 从而抑制IL-1的生物学活性。IBD病人血清中的IL-1β浓度与炎症的严重程度呈正相关, 而IBD病人肠上皮组织中IL-1ra含量, 则较正常人显著降低。IL-1β还能引起肠上皮细胞通透性增加。Al-Sadi等用IL-1β处理Caco-2细胞6 h后, 跨膜电阻抗 (TER) 开始降低, 细胞膜对一些大分子物质如菊粉 (inulin) 等的通透性增加;处理48 h后通透性增至最大, 同时伴有紧密连接蛋白occludin mRNA表达下降和occludin蛋白移位。使用蛋白合成抑制剂放线菌酮 (Cycloheximide) 以及转录抑制剂放线菌素D (Dactinomycin) 等, 均能拮抗IL-1β的这种作用, 这提示IL-1β引起的这种改变, 可能通过相关蛋白基因的转录和蛋白质的合成而发挥作用。使用核转录因子 (NF-κB) 抑制剂或使用针对NF-κB P65siRNA的基因沉默技术也能降低IL-1β引起的紧密连接破坏, 推测IL-1β可能是通过降解IκB激活NF-κB引起紧密连接的改变。同时他们还证实, 被IL-1β激活的NF-κB能抑制occludin转录启动子的活性, 导致occludin mRNA表达下降。但细胞紧密连接的破坏是否因occludin蛋白的移位而引起, 尚有待进一步研究。 2 il-6对caco-2细胞的作用 IL-6主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞以及上皮细胞分泌, 其生物学效应类似于IL-1β。IL- 6与可溶性IL- 6受体 (soluble IL- 6r) 结合后, 可与细胞膜表面的信号转导蛋白 (gp130) 结合传递信号, 通过信号转导及转录激活 (STAT-3) 途径激活NF-κB, 诱导细胞间黏附分子 (ICAM-1) 的表达, 促进炎症时中性粒细胞与上皮细胞的黏附作用;同时诱导CD4+T细胞中抗凋亡基因Bcl-xl的表达, 抑制T细胞的凋亡。Reinisch等研究证实, IBD病人血清中IL-6的浓度和炎症程度呈正相关。IBD病人使用类固醇类药物诱导缓解后, IL-6还可作为监测IBD复发的重要指标。关于IL-6对肠上皮细胞紧密连接的作用尚存争论。有试验表明, IL-6对肠上皮具有破坏作用, Tazuke等使用IL-6处理Caco-2细胞72 h后, TER明显降低, 细胞膜通透性增加, 且IL-6能诱导Caco-2细胞产生水解磷酸卵磷脂 (sPLA2) , 增加细胞质中磷脂酰乙醇胺 (phosphatidylethanolamine, PE) 和鞘磷脂 (sphingomyelin, SM) 的含量。IL-6基因敲除小鼠肠道缺血-再灌注时, 肠道损伤程度也较野生型小鼠为轻。Tina等在试验中发现, IL-6能引起紧密连接蛋白ZO-1的移位, 降低TER。使用蛋白激酶C (PKC) 抑制剂, 可拮抗IL-6的这种作用, IL-6对上皮细胞的作用, 可通过PKC信号途径介导。由此推测, IL-6引起的肠上皮细胞紧密连接的损伤机制为:①IL-6通过PKC途径引起细胞紧密连接的改变;② IL-6能刺激sPLA2分泌, 而sPLA2则能进一步引起肠上皮细胞通透性的增高, 形成细菌移位;③IL-6能引起细胞质中PE和SM含量增加。而有研