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甲苯磺酸索拉非尼致不良反应40例分析 多刺酪氨酸激酶抑制剂甲苯磺酸酪氨酸是近10年来f批准治疗肾细胞癌的第一个药物。这也是治疗晚发性肝癌的唯一药物。索拉非尼通过阻断刺激肿瘤细胞的发生、增殖及肿瘤新生血管生成相关的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路和血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板源性生长因子受体 (PDGFR) 两个促进血管形成的调节因子, 抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖从而控制肿瘤的生长和转移, 进而发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞赖以生长的这些信号通路在正常细胞中也同样存在, 所以索拉非尼也可能影响正常细胞的功能而产生抗血管生成药物共有的一些不良反应。为了调查索拉非尼治疗肝癌、肾癌的安全性并对其不良反应采取有效的防治措施, 本文收集并分析本院临床40例索拉非尼引起的不良反应, 旨在为合理使用靶向治疗药物及临床药师开展药学服务提供依据。 1 病例报告的种类 收集本院2008-04～2009-08临床应用索拉非尼引起不良反应的40例病例报告作为研究对象。采用描述性研究方法, 分别对每例报告所涉及的患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、用药情况、不良反应类型、累及器官/系统、临床症状和具体表现、严重程度及转归进行回顾性分析。 2 结果 2.1 副作用的性别和年龄分布 40例ADR病例中, 男性32例, 女性8例;年龄最小为男性21 y, 最大为男性89 y。年龄与性别分布见表1。 2.2 adr包括器官或组织、临床表现和组成 索拉非尼引起的不良反应主要累及皮肤及其附件、循环系统、消化系统及造血系统等, 主要临床表现见表2。 2.3 索拉非尼初始给药剂量及维持量 40例病例中, 患者原患疾病包括肝癌、胰腺癌肝转移、恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌及鼻咽癌等, 索拉非尼的起始给药剂量和维持量在药品说明书推荐的全量即“0.4 g, bid”基础上, 根据患者口服后对出现的不良反应的耐受情况进行调整, 范围一般在每次±0.2 g, 幅度较大的达到±0.4 g。见表3。 2.4 患者对药物过敏史 40例病例中, 有药物过敏史者共4例, 其中对青霉素过敏2例, 鱼腥草注射液过敏1例, 同时对胸腺肽α1、艾迪注射液过敏者1例。 2.5 adr的临床表现 索拉非尼引起的40例不良反应, 32例 (占80%) ADR经对症治疗和/或调整剂量后均好转。其余8例 (占20%) 为严重ADR, 包括严重的血小板和粒细胞降低、高血压和手足皮肤反应, 因患者不能耐受而停用索拉非尼。严重ADR情况见表4。 (见表1) 3 讨论 3.1 拉萨非尼副作用的临床特征 3.1.1 索拉非尼在男性病例中的临床意义 40例不良反应中, 男、女间发生率有明显差异, 男性占80%, 且40～70 y年龄段占较大比例, 为75%。这可能与以下两方面原因相关:首先是索拉非尼批准的适应症是肝细胞癌和肾细胞癌, 目前大量临床试验也已证实对黑色素瘤、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等实体瘤有良好疗效, 流行病学表明全世界最常见肿瘤新发和死亡病例中, 以上几种癌症在男性中的发病率远高于女性, 但目前尚没有数据表明索拉非尼引起的ADRs更易发于男性。另外, 因癌症发生、发展的特点及其本身具有一定潜伏期, 40～60 y这一年龄段是肝癌、肺癌及其他消化道肿瘤高发年龄段。 3.1.2 不良反应的出现 40例病例中, 索拉非尼引起的不良反应包括手足皮肤反应、皮疹、高血压、头晕、疲倦、发热及消化道反应, 均在服药后第2 d或者3～7 d内出现, 大部分患者会同时出现以上几种不良反应, 并与文献报道的手足皮肤反应和高血压通常出现在治疗的前6 w, 尤其是前1～2 w内相符。 3.1.3 根据使用qd或bid的剂量 索拉非尼引起的常见不良反应的严重程度与患者服用索拉非尼的剂量密切相关, 大部分患者在“0.2～0.4 g, bid”剂量范围内, 一般仅会出现头晕、头痛、恶心、呕吐、纳差、血压轻度升高、脱发、轻度发热等可以耐受的副作用;但当起始剂量过大 (超过标准推荐剂量0.4 g, bid) , 例如有病例一开始就给患者处方0.6 g或者0.8 g, qd或bid;或者剂量调整时升幅过大, 例如从0.2 g或者0.4 g直接增加剂量到0.6 g或者0.8 g, 极容易引起严重的不良反应, 例如Ⅲ度手足皮肤反应、Ⅱ～Ⅲ度消化道反应、Ⅲ度骨髓抑制和血压升幅较高 (1例收缩压超过160 mmHg, 1例收缩压和舒张压升幅均超过20 mmHg) 。仅有极少部分患者可能因个体差异, 对索拉非尼的敏感性较高, 在“0.2 g, qd或bid”的剂量下, 也会出现严重的不可耐受的不良反应。 由于几种常见的不良反应会接连出现, 患者往往难以耐受, 如经减量和对症处理得不到有效缓解, 则不得不暂时中断或停止靶向治疗方案。而依