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硫酸特布他林脉冲控释微丸的制备工艺研究 随着时间药理学和时间药理学的发展，药物的解释方法符合人体的日夜适应规律，受到药物工作人员的高度重视。脉冲给药系统(pulsatile controlled-release drug delivery system)是根据时辰药理学和时辰治疗学的原理设计的新型控释给药系统。患者在睡前服用口服脉冲制剂,活性药物经预定的滞后时间,在疾病发作前释放,可以有效地预防和治疗疾病并减少药物可能引发的副作用。哮喘病人的症状一般在白昼缓解,午夜后逐渐加重,发作多见于凌晨,而普通制剂在凌晨服药十分不便。硫酸特布他林(turbutaline sulphate,TB)是一种选择性β-2受体激动剂,广泛应用于支气管哮喘的治疗,在整个胃肠道有广泛吸收。目前国内外市场仅有普通片剂,注射剂,胶囊剂和气雾剂。 近年来,研究较多的脉冲制剂为脉冲片剂,但由于其为单剂量剂型,受体内生理因素影响较大(如胃肠道转运等),故个体差别大,时控效果差。而微丸制剂由于其剂型本身具有显著的优点,如其胃肠道吸收一般不受胃排空影响;作为多剂量剂型个别小丸在制备上的失误或缺陷不至对整体制剂的释药行为产生严重的影响,而使释药重现性优于普通包衣片剂;药物在胃肠道表面分布的面积增大,提高生物利用度,减小局部刺激等多方面的优点,所以微丸制剂更适合制成脉冲制剂。因此,根据一般口服普通片剂每次服用2.5~5 mg,每日服用2~3次,本文设计制备了硫酸特布他林脉冲控释微丸,并将微丸填充于胶囊,每粒胶囊含硫酸特布他林5mg,以期睡前服用,凌晨哮喘高发期起效,实现最适治疗,达到时辰治疗的目的。 1 zrs-4型智能溶出仪 岛津LC-6A型高效液相色谱仪,SPD-6AV型紫外吸收检测器,岛津CR-4A型色谱数据处理机;小型改良包衣锅(江苏泰兴制药机械二厂);ZRS-4型智能溶出仪(天津大学无线电厂)。 硫酸特布他林(成都康弘科技实业有限公司);硫酸特布他林对照品(广东省药品检验所提供);低取代羟丙基纤维素(L-HPC,西安惠安化工厂);羟丙基甲基纤维素(HPMC E5,上海Colorcon辅料有限公司);十二烷基硫酸钠(SDS,广东汕头光华化学厂);乙基纤维素水分散体(Surelease,上海Colorcon辅料有限公司);乙腈为色谱纯,其它试剂均为分析纯。 2 方法和结果 2.1 重量法的建立 2.1.1 流动相及色谱 色谱柱:Shim-packVP-ODS C18柱(150 mm×4.7 mm,5 μm);流动相:0.005 mol/L辛烷磺酸钠(用醋酸调节pH值至3.4)-乙腈(77∶23);流速1.0 ml/min;检测波长280 nm;进样量20 μl。 2.1.2 硫酸标准曲线 取对照品适量,精密称定。加0.005 mol/L硫酸溶液制成1 mg/ml的溶液。分别精密吸取0.1,0.5,2,5,10,25 ml,用0.005 mol/L硫酸溶液稀释至100 ml。分别取上述各溶液20 μl注入液相色谱仪测定,将TB峰面积A与其浓度c(mg/ml)进行线性回归,得回归方程为:A=7023.19c+6.18,r=0.9999。结果表明,TB在1×10-3~1 mg/ml范围内,浓度c与峰面积A之间线性关系良好。 2.1.3 对照品溶液的制备 取样品适量,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于15 mg),置50 ml量瓶中,用0.005 mol/L硫酸溶液溶解并定容,摇匀,过滤,取续滤液作为供试品溶液;精密称取对照品适量,用0.005 mol/L硫酸溶液制成100 μg/ml的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液各20 μl进行色谱分析,以外标法计算含量。 2.2 u3000介质的制备 按《中华人民共和国药典》(2000年版二部)附录ΧC溶出度测定法第一法装置,称取适量微丸(含TB 5 mg),置于溶出仪中,为模仿体内环境,释放介质在前2 h为0.1 mol/L盐酸溶液375 ml,2 h后加入0. 2 mol/L的Na3PO4溶液125 ml(调pH值为6.8),转速为100 r/min,介质温度为(37±0.5) ℃。在预定时间间隔内取样5 ml,过滤,并立即补加同温新鲜介质5 ml。取上述样品滤液20 μl注入液相色谱仪测定,计算药物累积释放百分率。 2.3 脉冲控释微丸的制备 2.3.1 水溶胀性材料 采用双层膜时控崩解原理制备脉冲控释微丸,该模型核心为载药微丸,内包衣层为水溶胀性材料,并以HPMC作为粘合剂,外包衣层为惰性高分子材料,当胃肠液通过控释膜进入溶胀层后,水溶胀型聚合物吸水膨胀,产生一定的溶胀压,当溶胀压和膨胀体积达到足够大时,致使外层控释膜破裂而触发核心部分载药微丸药物的释放。 2.3.2 软材微丸的制备 取硫酸特布他林与淀粉、糊精按