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oll样受体家族的研究进展 身体的免疫反应有两个机制：一是mc细胞的先天性免疫，另一是t细胞的免疫。生物机体识别外源性微生物的侵入, 并激活免疫反应清除外来微生物需要某种物质的介导。近年在哺乳动物和人体中发现了具有这种功能的Toll蛋白, 命名为Toll样受体 (Toll-likereceptor, TLR) 。TLR通过识别外源性微生物, 启动先天性免疫反应, 清除侵入的病原微生物。同时活化的TLR也能激活T细胞, 启动获得性免疫反应。TLR在先天性免疫和获得性免疫两种机制中均起重要作用。迄今已发现TLR家族共有11种, 即TLR1～11, 目前TLR在先天性免疫和获得性免疫机制中的重要作用愈来愈受关注。本文概要综述TLR与免疫反应的研究进展。 1 tr的生物特征 1.1 tlr分子的结构 TLR属于I型跨膜蛋白, 其胞外区结构由富含亮氨酸的重复序列 (LRR) 组成, 不同的TLR之间的胞外区同源性较差, 提示各个TLR分子的配体各有不同的结构。TLR胞内区结构与白细胞介素 (IL) -1受体 (IL-1R) 高度同源, 称为TIL区 (TLR/ILR-1 homologous region) 。LRR是蛋白质和蛋白质相互作用的结构基序, 可以直接识别和结合病原体或其产物, 激发机体的非特异性免疫反应, 与IL-1R同源的胞内区与核因子-κB (NF-κB) 的激活有关。 1.2 x-ctlr3-d 基因定位技术研究证实, TLR1, 2, 3, 6和10位于4号染色体, TLR4位于9号染色体, TLR5位于1号染色体, TLR7和8位于X染色体, TLR9位于3号染色体。TLR分布广泛, TLR1广泛分布于各类免疫细胞, TLR2, 4, 5分布于除T、B、自然杀伤细胞外的免疫细胞;TLR3特异的分布于DC。TLR2还分布于成纤维细胞、星形胶质;TLR4可表达于人胚肾 (HEK293) 、心肌细胞、微血管内皮细胞, 人气道上皮细胞、脂肪细胞和肠上皮细胞等。TLR11表达在巨噬细胞及肝脏、肾脏和膀胱的上皮细胞。 2 tr与先天性免疫反应 2.1 病理相关分子模式 TLR通过识别病原微生物及其细胞壁均具有的类脂特殊结构来介导宿主先天性免疫反应和获得性免疫反应的产生。在病原体存在的一类具有保守序列的特殊结构被称为病原相关分子模式 (pathogen associated molecular patterns) , 包括G-菌的脂多糖 (LPS) 中的类脂A, G+菌的肽聚糖、脂磷壁酸、脂阿拉伯糖甘露糖、分支杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白与脂肽, 酵母菌和支原体的某些成分以及细菌DNA中非甲基化CpG基序等。 2.2 细菌分离和鉴定 TLR通过识别相应的配体来激活免疫反应。最近的研究证实, 不仅外来病原体的产物, 而且宿主自身的某些物质也可以是不同TLR的配体。研究证实, LPS是TLR4的配体。其他的配体包括呼吸道合胞病毒蛋白F、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、白色念珠菌以及宿主来源的热休克蛋白60、纤维连接蛋白等。TLR1能识别细菌的三酰脂肽。TLR2识别的配体包括G+细菌、分支杆菌、疏密螺旋体、酵母菌和支原体的某些成分, 如脂蛋白、脂肽、脂磷壁酸、肽聚糖和酵母多糖等。TLR3能够识别双链DNA病毒。TLR5主要存在于肠上皮细胞基底外侧, 特异识别细菌的鞭毛蛋白, 有选择地识别渗透过肠上皮的细菌, 并引起反应。TLR6主要识别细菌的肽聚糖和脂肽。TLR7和TLR8均能识别单链RNA病毒。TLR9主要识别细菌DNA中非甲基化的CpG基序。TLR11能识别来源于尿路细菌的配体。除了同型二聚体表现出的功能外, TLR的一些功能也来自于异型二聚体, Takeuchi等在缺失TLR2和TLR6的胚胎成纤维细胞的重建实验中证实, TLR2和TLR6的表达需要激活的巨噬细胞脂肽-2参与反应, 巨噬细胞脂肽-2是一种细菌的脂肽和肽聚糖。在对其他细菌的信号传导中TLR2自身即已足够。因此, TLR2和TLR6共免疫沉淀支持异型二聚体的形成增加了对TLR信号传导的另一个水平的复杂性。目前, 尚不了解这个异型二聚体是出现在同源配体连接之前, 还是继发于连接之后。 2.3 traf-6激活ae TLR介导的病原及其产物的识别引起细胞信号传导的级联反应。这个级联反应的启动需要TLRs与调节子分子相互作用, 而这个调节子能将受体复合物与下游信号分子相连。这些蛋白和蛋白的相互作用是由存在于TIR的同源区域来调节的。而最具TIR包含区域特征的调节子分子是髓样分化蛋白88 (MyD88) 。MyD88连接TLR到IL受体相关激酶家族成员 (IL receptor-associated kinase, IRAK) , 包括IRAK1和IRAK4, 进