抗纤溶药物在体外循环中的应用.docxVIP

抗纤溶药物在体外循环中的应用 体外循环（cpb）心脏病手术后异常出血，需要重新手术止血和大量输血，以增加手术的并发症和风险。异常出血原因很多,主要是血小板功能异常和纤溶系统的激活。大量输血可增加感染肝炎、艾滋病等血液传播性疾病的机会,且浪费血液资源。临床采取多种方法来减少术后出血和输血量,如术前自体献血,急性等容血液稀释,血液回收,洗血球机和血液滤过装置的应用等。但近年来抗纤溶药物越来越受到人们的重视。因其应用简单,有效,无需昂贵的设备,且能预防性应用。大量研究和临床实践表明抗纤溶药有效减少CPB后出血及输血量。 1 血小板纤溶酶原分布 CPB能激活纤溶系统。纤溶系统激活后通过以下机制引起出血:①纤溶酶使血小板膜表面糖蛋白(GPIb,GPⅡb/Ⅲa)重新分布,从而严重损害血小板的粘附和聚集功能,使出血时间延长。②低温下,纤溶酶直接激活血小板,使其内容物释放,丧失止血功能。③纤溶酶水解纤维蛋白原、血小板凝血酶敏感蛋白、纤维连接素等粘附蛋白,破坏血小板之间的连接。④纤溶酶水解纤维蛋白凝块。⑤纤维蛋白降解产物抑制血小板功能和凝血。 2 抗纤溶剂用于cpb的应用 抗纤溶药物分为:天然抗纤溶药及合成抗纤溶药两大类。天然抗纤溶药有抑肽酶。合成抗纤溶药有:ε-氨乙酸、止血环酸和止血芳酸。 2.1 抑肽酶的应用 药理:抑肽酶是一种从牛肺提取的碱性蛋白酶抑制剂。是含有58个氨基酸的单链多肽。分子量6512D,半衰期2h。静脉注射后以原形迅速分布至整个细胞外液,主要分布溶积相当于体液的30%～50%。在肾脏被溶酶体代谢成较短的肽或氨基酸。无原形从尿排出。其作用强度用激肽释放酶抑制单位(KIU)表示。抑肽酶是广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂。能抑制多种游离和结合的酶。CPB中主要是通过抑制纤溶酶和血浆激肽释放酶发挥作用。 1987年Van Oeverene等首次在体外循环中应用抑肽酶。抑肽酶能明显减少CPB术后出血和库血用量。作用机制主要是抑制CPB中纤溶和内源性凝血系统激活,并有保护血小板的作用。体外实验证明常用浓度的抑肽酶能抑制40%的Ⅶa和Ⅸa,还能抑制FDP,保护α2-抗纤溶酶,降低纤溶活性。研究证明,CPB 5min后对照组血小板GP1b下降50%,但抑肽酶组CP1b没有改变。认为抑肽酶能保护血小板GP1b受体,进而保护血小板功能。Whitten等报道,血小板减少症病人,应用抑肽酶同样有效。因此,抑肽酶是直接保护血小板,还是通过抑制纤溶酶和凝血酶等间接保护血小板,仍不清楚。 抑肽酶的用量尚不统一。研究发现血浆中抑肽酶浓度达50kIU/ml即可抑制纤溶酶,而抑制激肽释放酶系统需200kIU/ml。激肽释放酶可启动内源性凝血,促使炎症介质释放并具有纤溶活性。因此CPB中保持抑肽酶浓度在200～300kIU/ml,是理想的剂量。应用大剂量(500～600kIU/ml)和中等剂量(200kIU)抑肽酶的有效性已得到证实。但剂量(100kIU)的有效性尚存在争议。Speeken等研究证明抑肽酶不仅能有效减少CPB后出血量,而且能减少胸液中血红蛋白的浓度。 2.2 大剂量可以防止纤溶酶 ε-氨乙酸、止血环酸和止血芳酸为合成抗纤溶药,均属赖氨酸同类物,抗纤溶作用机理相同。主要是竞争性占据纤溶酶(原)上的赖氨酸结合位点,阻断了纤溶酶原与纤维蛋白的结合,使纤溶酶不能形成。即使形成纤溶酶,因不能与纤维蛋白结合,其水解作用也受到抑制。大剂量可直接抑制纤溶酶。研究认为此类药物亦可通过抑制CPB中纤溶酶的形成和活性,间接保护血小板。它们在体内很少代谢,主要以原形从尿排出。 随着对CPB后异常出血机理的进一步理解,抗纤溶药物的应用越来越受到重视。由于抑肽酶可引起过敏,干扰抗凝监测,且价格昂贵,国外重新恢复了对合成抗纤溶药物的研究和兴趣。 2.2.1 eaca的临床应用 EACA分子量131D,消除半衰期短,100mg/kg静注后4～6h,90%从尿中排出。1953年合成,1964年用于心脏手术。由于早期研究缺乏对照,且主要是术后应用,使EACA的有效作用未得到充分认识。自1979年有报道应用EACA能有效减少CPB后出血,甚至与止血环酸、抑肽酶效果相同。 EACA应用剂量:切皮前5～10g静注,随后1g/h静滴6～8h,或麻醉后单次静注。Vander等通过随机双盲对照研究,证明大剂量EACA(30g)有效减少CPB后出血量及输血量,无并发症。用法为:麻醉后切皮前10g,肝素化后10g,CPB结束鱼精蛋白中和前10g分别静脉注射。 2.2.2 ta的抑肽酶治疗cpb的临床效果 TA分子量157D,半衰期80min,作用强度是EACA的5～10倍,1964年合成。1988年首次成功用于CPB心脏手术。随后的研究和临床应用证明TA能有效减少CPB后的出血量和输血量。有研究认为TA