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中药安全性研究的新趋势 与抗药药物相比，抗药药物的使用安全，副作用少被认为是好的。然而，由于中药的化学成分复杂，因此很难科学地解释病因引起的副作用。随着中药不良反应事件在国际上的出现,使得中药的安全性问题逐渐显现,因此中药毒性研究亟待加强,特别是思路创新和相关技术平台的建立。应充分利用国际通用的毒性研究方法和技术平台,结合中药特点和中医理论,建立符合中药自身特点的中药毒性研究基础数据库和技术平台显得尤为重要。 1 道德教育中药物 有毒中药具有明确的治疗功效,但同时其含有的有效成分也是毒性成分,应用不当时极易产生不良反应,甚至引发中毒或危及生命。有毒中药主要特点是其有效成分治疗窗比较窄,治疗用药时极易引起中毒反应。中医临床实践证明有毒中药往往又具有显著而独特的治疗效果,因此对其开展系统毒理学研究对合理、安全的使用此类中药具有重要意义,特别是搞清楚量效-毒效关系,在合理的剂量范围内应用此类药物显得尤为重要。 1.1 中药的安全性 中药复方、单味药及其有效成分的毒性涉及机体多个系统或器官。我国是中药产业大国,中药在临床被广泛使用,因此按国际认可的标准评价中药的安全性是中药走向国际市场的重要基础。在有毒中药安全性评价具体实施过程中,应以中医药理论为指导,使有毒中药安全性评价工作既有严格的标准操作规程,同时兼顾中医药的用药特点,保证研究的最终成果能科学阐释中药毒性的本质,准确描述中药毒性产生的靶器官或致毒机制,逐步实现发展创新中药毒性理论的目的,建立中药基础毒理学研究数据库,从而有利于正确评价和客观对待中药的不良反应。 1.2 药物毒性发生和发展的规律 毒代动力学是运用药代动力学的原理和方法,定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点,进而探讨药物毒性发生和发展的规律。毒代动力学研究的主要目的不只是获得动力学数据,如毒性成分的血浆浓度、血浆半衰期等,而是将动力学数据和动物的毒性反应有机结合起来进行科学分析,使剂量-毒性反应关系实现量化表达,才能对临床安全使用具有指导意义。 2 中药复方毒性的系统研究 2.1 基于p450酶的中药配伍毒性研究 中药配伍的毒性研究多为化学层面的研究,特别是配伍前后方剂化学成分或毒性成分的变化研究确实为阐明中药配伍毒性提供了物质基础方面的证据,但这种研究思路仅能够反映中药配伍毒性的一个层面,只是单纯考虑了药物自身之间组合对彼此毒性成分的影响或变化,而忽视了药物在治疗疾病过程中机体对毒性成分产生的影响及其与药物配伍毒性规律之间的关系,因此存在片面性。许多中药在成百上千的方剂中都具有相同的药性和相似的配伍关系,如甘草因具有“调和诸药,缓解药物毒性、烈性”的药性而在许多方剂中使用,这种配伍规律的普遍性如果仅从化学的角度研究,可能对于一个或几个方剂的配伍规律能够加以阐明,但并不代表甘草配伍机制的普遍性和共通性,因为与甘草配伍的中药甚多且成分各异,甘草不可能对各类中药在煎煮过程中化学成分的变化都产生相同的影响,所以应该更多地从机体角度去加以阐明。因此可以设想方剂中具有普遍配伍规律的药物作用在机体的某个环节或靶点,这些环节或靶点会对与其配伍的其他中药产生相同的作用,从而使不同的方剂在配伍应用于机体后达到减毒增效的目的,即形成了配伍规律;若不同的方剂在配伍应用于机体后毒性增加,即形成了配伍禁忌。可以从机体角度对方剂配伍毒性进行研究,即机体参与下的中药复方配伍毒性研究。 药物代谢酶(细胞色素P450)作为机体对药物或外源物代谢的最主要功能蛋白,符合具有维持机体正常生理功能或对药物产生重要影响蛋白质靶点特征,细胞色素P450是最重要的I相药物代谢酶,其在维持机体内环境的稳态及代谢对机体有害的物质方面发挥重要作用。因此可以设想方剂中的个药是否作用于细胞色素P450酶系统,影响了细胞色素P450酶的活性进而对方剂中的其他药物包括毒性中药相关成分的代谢和药理效应产生影响,使配伍药物的特性和毒性效应发生改变而形成了中药间相互作用,而这种药物代谢酶参与下形成的具有普遍性中药间相互作用可能即为某些配伍规律或配伍禁忌在机体上的真实反映和客观存在。中药方剂含有多种单味中药,因此中药配伍存在与P450酶有关的中药间相互作用的机会可能更多;同时中药不论其成分多么复杂,但在体内起作用的物质基础仍然属于化学成分范畴,同样面临着机体即P450酶对其的代谢。这样中药配伍就符合基于药物代谢酶产生药物相互作用的两个基本要素,即药物对P450酶产生影响,受到影响的P450酶再作用于复方中毒性成分,改变毒性成分的代谢特征,这就是基于P450酶的中药配伍毒性研究的分子基础。基于这种推论,中药配伍禁忌中同样存在由P450酶参与的药物相互作用。这种研究思路可以归结为将现代药理学中药物相互作用的分子基础——P450酶引入中药配伍毒性研究中,通