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基于系统生物学的中药复方化学研究方法 一、 加快我国“十五”期间中药现代化研究的新思路和新方法的探讨 中医药在中国有着几千年的临床应用历史。总结了长期实践的经验，形成了独特的中医理论和数万种中药方剂。很多中药方剂都具有可靠的临床应用纪录,现代药理学研究也为证实中药方剂的整体疗效提供了越来越科学和令人信服的实验方法,因此中药方剂作为一种确有疗效的治疗手段正在得到包括国际社会在内的越来越广泛的关注。但是我们也很清醒地认识到,要使中药方剂的疗效和安全性得到更加可靠的保证,推动中药作为一种治疗药物更加合理、广泛的应用,还需要更加深入地开展中药方剂的基础研究,加速中药的现代化进程。所谓中药现代化,即指在中医药理论指导下,运用现代科学技术,研制、开发现代中药,实现能用现代科学技术阐明其药效物质和作用机理(现代化),能进行大规模工业生产(产业化),并能为国际市场接受、有国际竞争力的中药制剂(国际化)。我国从90年代中期开始实施中药现代化行动纲要,“九五”、“十五”期间通过“攀登计划”、国家“973”计划、国家自然科学基金重大研究计划等对中医药现代化研究大力度的支持,使得我国中医药事业得到长足的发展。尤为可喜的一个现象是中药现代化的研究氛围越来越活跃,许多中医药专家积极欢迎和支持其它各个相关学科的专家加入中药现代化的研究队伍,在中医药理论的指导下引入各种现代科学技术,充分发挥多学科交叉和优势互补的作用。这也是近年来我国中药现代化研究取得较大进展的一条宝贵经验。中药现代化作为我国科技发展战略的一部分已经列入国家“十一五”规划和中长期发展规划,在“九五”、“十五”期间已经打下良好基础的情况下,我国的中药现代化事业必将迎来一个更加快速发展的时期,当然这个过程中与国际同行的竞争也会加剧。目前美洲、欧洲、亚太地区已经有很多的大医药公司和著名科学家纷纷涉足传统医药研究领域,这既是挑战,我们面临的是不进则退从而被人甩在后头的危险;同时也是机遇,国际社会的广泛参与使中医药更容易得到理解和接受,也能够让我们吸收更多新技术和新方法融入到中药研究。因此,为了应对国际竞争,加快我国“十一五”期间中药现代化的步伐,认真总结近年来的经验,推动中药现代研究的新思路和新方法的探讨是具有积极意义的。 中药方剂是中药研究的主流,但是20世纪90年代中期以前,中药方剂研究主要还是两条途径:一种是借鉴先导化合物的思路,从中药中发现和分离单一有效成分开发成植物药;另一种是在传统中医药理论指导下进行复方的优化配伍,但是还停留在药材配伍的层次上。这些研究可以说是分别在两个不同的化学层次进行研究的,也有把这两个层次结合起来的,但是复方整体(或药材)的层次过于模糊和复杂,研究因素难以控制,由于缺乏一个合适的中间层次或过渡层次,从复方或药材直接跳到“化学成分”层次则很容易割裂中药有效物质之间的内在联系,两个层次的研究很难统一起来,因此,我们在1997年曾提出在中药复方研究中应该引入一个中间层次即有效部分的概念。所谓有效部分(组分)是指中药复方的药物中具有相似化学性质的一大类化合物(性质相似的化合物群),这样一个复杂的中药复方(可能有数百种化学成分)往往就可以分为几种或10来种有效部分,如和药效学相结合就有可能阐明中药复方协同配伍的化学物质基础。为此,我们提出了包括现代分离方法提取有效部分、指纹图谱定性、指标成分定量、有效部分和药效学研究相结合的整体研究思路。中药复方有效部分理论的提出,推动了中药方剂的研究从两个化学层次向3个化学层次的发展,并且中药方剂有效部分的研究很快成为中药方剂研究的一个重要方向。在有效部分理论研究的基础上,我们提出了中药复方的化学研究体系以及中药复方物质基础和药效相关性研究的方法,通过化学与药效学研究相结合(一个“结合”),基本讲清中药复方的药效物质,基本讲清中药复方的作用机理(两个“基本讲清”),从君臣佐使药材、有效部分、有效成分(三个“化学层次”)阐述中药复方的药效物质,从整体动物、器官组织、细胞亚细胞和分子生物学(四个“药理水平”)来研究中药复方的作用机理(简称“一二三四”体系)。对于中药复方整体的化学表征我们提出了指纹图谱方法,进而在有效部分理论指导下,通过将中药复方的各个有效部分的化学信息与药效学的活性信息的相关分析,就可能辨识复方中起主要药效作用的组分即有效部分(有效组分),因此最早提出了多维多息化学指纹图谱即通过有效组分指纹图谱表征中药复方中的有效组分的化学特征。2000年,在王永炎院士牵头下我国启动了第一个中药“973”项目:中药方剂的关键科学问题基础研究,中药有效部分的概念和中药复方的化学研究体系(“一二三四”体系)也被吸收作为项目整体研究思路中化学研究的主要方法体系。国内20余家单位参与了该“973”项目的研究,极大地推动了中药方剂理论和实验研究的进