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脑梗死后远隔部位继发性损害的机制

目前，对缺血性中风的研究主要集中在死于局部，不太关心从死于相关神经组织外科医生。然而,最近的临床研究和动物实验表明,脑梗死损害并不仅仅限于梗死灶局部,急性期过后神经系统远离梗死灶的相关部位也会发生继发性损害,这可能是卒中康复效果不理想、致残率高的重要原因之一。因此,采取各种有效手段减轻脑梗死后远隔部位继发性损害,可能对梗死后神经功能恢复有重要意义。

1组织形态学特征

实验研究表明,脑梗死导致的脑损害并不仅仅限于脑梗死灶局部,还可引起梗死灶以外部位神经元死亡(exofocalpostischemicneuronaldeath,EPND)。Zhao等采用大鼠左侧大脑中动脉闭塞(middlecerebralarteryocclusion,MCAO)模型观察MCAO后1、4、7和12d黑质的组织学和MRI变化。结果发现,在组织形态学上左侧黑质在MCAO后神经元数量逐渐减少,星形胶质细胞逐渐增生,7d时达最高峰,变性神经元4d时显著增多,随后逐渐减少;MRI显示MCAO后1d同侧大脑皮质、尾状核和壳核T2加权成像(T2-weightedimaging,T2WI)即呈高信号损害,而同侧黑质在MCAO后1、7和14d均未观察到改变,4d时在T2WI和弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI)呈现高信号损害,表观弥散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)短暂性下降而T2值则增加。因此,组织形态学特征可较好地解释MCAO后黑质的MRI改变。Nakane等用大鼠MCAO模型观察了同侧丘脑和黑质MRI改变。结果发现,MCAO后4d同侧黑质T2WI呈高信号损害,7d后同侧丘脑T2WI呈低信号损害,T1加权成像(T1-weightedimaging,T1WI)则不能显示这些改变,提示MRI可显示MCAO后丘脑和黑质的继发性神经元改变,推测MRI能提供脑缺血损伤后远隔部位迟发性神经元死亡的更多神经病理学证据。

由于黑质和丘脑不属于大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)供血区,并且MCAO后患侧黑质和丘脑损害发生较晚,提示黑质和丘脑损害非缺血所致。大脑皮质与丘脑各核团有着广泛的纤维联系,并通过突触传递实现皮质对丘脑的调控;起源于皮质丘脑纤维的轴突终末与丘脑皮质投射神经元的胞体、树突形成轴体、轴树突触,通过释放天门冬氨酸、谷氨酸等兴奋性递质作用于抑制性中间神经元,使之释放γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA),再通过突触前抑制方式对其突触后成分发挥抑制作用,从而实现皮质对丘脑的调控。从大脑皮质到脊髓前角运动神经元常需多次换元,在其传导通路中,尚有返回大脑皮质的反馈回路,如大脑皮质-纹状体和纹状体-黑质环路,自大脑皮质发出至尾状核和壳核的纤维穿过苍白球和内囊止于黑质,再由黑质发出纤维,经同一途径返回尾状核和壳核,黑质通过这条环路参与运动的调节。这提示,一侧MCAO后,同侧黑质和丘脑损害与其和侧大脑皮质有密切的纤维联系有关。

Reichmann等的动物实验证实,一侧MCAO后同侧纹状体、丘脑、中脑梗死早期出现神经轴突再生、突触重建等结构修复,后期逐渐出现神经元数量减少、功能下降和轴突再生减弱。Block等发现,局灶性脑缺血或大脑皮质和(或)纹状体兴奋毒性损害后,丘脑、黑质网状部、海马和脊髓等部位观察到继发性改变,这些区域出现以小胶质细胞和星形胶质细胞激活为特征的炎症改变;丘脑、黑质网状部和海马区可见炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)表达,但其表达时程和在细胞中的定位不完全相同,丘脑、黑质网状部和脊髓始终能观察到继发性神经元损害,海马区也能发生这些改变,但与局灶性脑缺血发作的过程有关。

这些实验均表明,脑梗死后,远离梗死灶的与大脑皮质有大量纤维联系的纹状体、丘脑、黑质、海马、脑干和脊髓均可发生继发性损害。CT、MRI、正电子发射体层摄影(positronemissiontomography,PET)等检测技术也可观察到MCA区梗死患者患侧丘脑和黑质逐渐发生继发性损害;卒中后数周至数月大脑皮质出现明显的功能和结构变化,这些变化并不仅限于病灶周围,而且也见于双侧运动、感觉和视觉皮质、基底核、丘脑和小脑等相关结构,还可观察到病灶周围及相关皮质兴奋性增高和GABA介导的抑制作用减弱,兴奋性和抑制性突触功能的调节不平衡,从而影响受损神经元结构的修复。这提示,大脑皮质梗死可产生中枢神经系统的广泛损害,脑梗死造成的神经功能缺损不仅与梗死局