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il-1在骨关节炎中的作用及治疗策略

骨关节炎（oa）是老年人常见的疾病。这是一种增长性疾病，可能会导致关节畸形，从而降低老年人的生活质量，并造成巨大的社会和经济负担。对骨关节炎发病机制及治疗的研究已深入到细胞、分子、基因水平,骨关节炎疼痛症状、关节病变进展均与滑膜炎-附着点炎密切相关,OA并不是典型的炎症性关节炎,但是目前研究已发现异常炎症反应是导致OA症状的一大原因,因此与炎症相关的细胞因子受到广泛重视,其中代表性的致炎因子之一即为白介素-1(IL-1),现在就IL-1β在OA中的研究现状进行总结。

1il-1受体

1.1IL-1是典型的致炎细胞因子,几乎各种有核细胞均能产生IL-1,主要是由活化的单核巨噬细胞合成和分泌。IL-1家族主要包括IL-1α、IL-1β及IL-1Ra三种蛋白质,分别由IL-1A、IL-1β及IL-1RN编码,其基因定位于人类染色体2q13。其中IL-1α、IL-1β是激动剂分子,二者分子量相近,同源性约19%,但三维空间结构相似,发挥相似的生物活性,在人类IL-1β是主要的,它能分泌到细胞膜的外面起作用;IL-1Ra是IL-1受体拮抗剂,是唯一天然的IL-1特异性拮抗剂,可分为分泌型IL-1Ra(sIL-1Ra)与胞内型IL-1Ra(icIL-1Ra1.2.3)。

1.2正常关节的滑液中含有微量IL-1,其中以IL-1β为主。体外培养的正常软骨细胞和正常的滑膜组织细胞能够产生微量的IL-1β,OA的软骨细胞、关节滑液以及滑膜组织细胞体外培养的上清液中能够检出较高水平的IL-1β。IL-1β以31KDa的IL-1β前体形式合成后,在IL-1β转化酶(ICE)的作用下转化为有活性的17.5KDaIL-1β形式。正常人软骨细胞中IL-1仅存在于表层软骨的个别细胞中,而OA软骨组织,中、上层软骨细胞及其基质皆呈IL-1强阳性反应。IL-1β是通过自分泌及旁分泌等作用参与炎症反应及免疫调节等,起到广泛的生物学效应。人体内IL-1β的表达水平受到IL-1β基因多态性的影响,其产生及活化也与疾病的严重程度密切相关。

1.3IL-1受体主要包括IL-1RI和IL-1RII,IL-1RI与IL-1β结合发挥作用,而IL-1RII作为诱饵受体发挥作用。两种受体存在于关节软骨细胞表面,前者的亲和力强于后者。OA软骨细胞表面的IL-1受体数量是正常细胞表面的两倍,使OA的软骨和滑膜细胞对IL-1具有高度的敏感性。

1.4IL-1基因簇(2q13)的多态性:现有研究表明IL-1基因簇(2q13)的多态性可能是骨关节炎真正的危险因素,IL-1α、IL-1β受体基因、IL-1受体对抗基因(IL-1RN)及其IL-1α-IL-1β-IL-1RN基因复合体中发现有8个连锁位点呈现OA基因易感性。

2il-1o的发生和开发机制

2.1tnf-cp激活

IL-1β与软骨细胞膜上IL-1RI结合形成受体复合物,再与IL-1R辅助蛋白(IL-1RAcP)结合,IL-1RI与IL-1RAcP在细胞域间异二聚化,通过第二信使(cAMP、GTP)等信息传递系统,激活IL-1信号转导。IL-1R相关激酶-1、相关激酶-2与TNF受体相关因子-6相互作用,使IL-1RI与细胞核转录因子-κB诱导激酶(NIK)相链接,最终活化细胞核转录因子-κB。IL-1还可以激活细胞丝裂原活化蛋白激酶通路与NO依赖通路、非NO依赖通路,使得PGE2水平升高。IL-1β还与TNF共同诱导神经酰胺途径。

2.2il-1抑制剂

L-1β刺激软骨细胞和滑膜细胞产生基质金属蛋白酶(MMPs)等蛋白酶,下调MMP-3抑制剂的表达,促进软骨基质的降解;刺激软骨细胞和滑膜产生一氧化氮(NO),抑制软骨细胞增殖,诱导关节软骨细胞的凋亡;促进软骨细胞和滑膜细胞产生PGE2及胶原酶,参与炎症反应、软骨基质的降解,分解产物进一步刺激IL-1的合成;促进成骨细胞样细胞的增殖和骨吸收,参与骨质增生和软骨下骨囊性变的形成;介导软骨细胞分化,调节软骨细胞表型变成成纤维细胞表型;抑制蛋白多糖的合成、介导软骨损伤;抑制软骨细胞的增殖。

关节腔内注射IL-1β可引发蛋白多糖的降解和软骨细胞的破坏,可抑制软骨细胞合成具有透明软骨特性的蛋白聚糖和II型胶原,促进生成具有纤维母细胞特性的I型胶原,从而使软骨细胞变性,引起软骨缺损和软骨的生物力学改变。IL-1β在关节疾病中能够刺激B、T淋巴细胞增生,引起发热反应以及骨的重吸收和应激产物转化生长因子的产生。

在生理情况下破骨细胞的生成取决于成骨细胞产生的两种关键因子M-CSF和NF-