无菌控制的三个难点.docVIP

国内药品生产的基准无疑是药品生产质量管理规范(GMP),该规范的宗旨为防止污染，交叉污染，混淆及差错，污染控制贯穿药品整个生产过程。无菌药品作为药品中质量要求相对较高的一

类，其重点就是“无菌”;

无菌不合格，不管是因为微生物、微粒、热原外源引入导致还是无菌工艺本身操作控制不当导致，在“无菌药品污染”这个大范围内，亦可理解为其中的一类污染。笔者结合自身无菌药品生产车

间经验及对“无菌控制”的理解，浅谈无菌控制的三个难点。

题记本文仅代表笔者个人观点，如有错误，还请老师包涵、指正。

无菌生产工艺无菌控制难度最终灭菌工艺无菌控制难度

众所周知，无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到官方规则的认可，即无菌保证水平(SAL)=10^-6,含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。

无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。

无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。

将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并

里作进授

里作进授操管质操同及菌监

苗共证无

工生

生翔批追

产盖

对其进行难度系数打分(难度系数一至五星，难度依次增加)从而得出无菌控制难点，分析如下：

无菌风险控制组成

机料

法

环

人员的资质

及监管

设备正确选

型及使用

物料的筛选、

处理及管控

青洁消毒策

略

生产工艺的

设计到实施

监测系统

厂房设施公

用系统

人员资质、培训、考核、监管体系

正规设备生

产厂商、合

理URS

合格供应商、

规定的处理

方式方法、

合理管控

验证通过的

方式方法

精心设计、

完整实施、

周期、

异控

制

粒子、微生

物、A送风

结合设计规

范与使用需

求

定培训、

考核及再培

训

控制难度

☆☆☆☆☆

无菌生产全程操作人员的难监度管最控十制

验证通过的

黏房

白

志条、:EQ\*jc3\*hps13\o\al(\s\up6(据),录生)凭

志条

控制难度

☆☆☆

物料贮存、

转运、处理、

检验按规定

方法

操作s0P、

批生产记录、附属记录

控制难度

☆☆

完整正确实

施

操作soP、

配制记录、

辅助记录

控制难度

☆☆

完整正确实

施

器

艺验证方案、培养基模拟装方

控制难度

☆☆☆☆

培养基模拟

分装试验报

告输出结论

的运用应结

合实际生产

过程，不应

偏差、变更、

CAPA

风险评估、

风险控制、

回顾分析

控制难度

☆☆☆☆

生产期间所

有的偏差、

需定期江总

回顺，以评

结发现费在

TOC、EMS

操作soP、

数据报表、

凭条、批生

产记录

控制难度

☆☆

避免

陷、

作、

辅助记录、

操作SOP、

取样检测

控制难度

☆☆☆

从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。

难点一

无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA

偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”,也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施(包括应急措施)将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。

当然，此处要声明一点，并不是说药品生产过程出现偏差越多越好；例如，生产10批次，生产周期也就一个月，但期间出现了10个左右偏差，其中还有相同偏差；像这种情况，有可能是某项甚至几项

生产要素压根就不具备稳定生产的条件，像这种情况可能就需要停产发起CAPA或变更给予纠正解决了。