PSMA1通过去泛素化稳定TAZ在胃癌发生发展中的作用及机制.pdf

摘要

摘要

背景：胃癌（Gastriccancer,GC）是全球第五大最常见的癌症和第三大最常

见的癌症死亡原因。在肿瘤进展中，去泛素化酶家族在细胞内蛋白质降解中起

重要作用。据报道，蛋白酶体亚基α1（Proteasomesubunitalphatype1,PSMA1）

主要发挥去泛素化酶作用，并在多种人类癌症中起致癌作用。目前已有较多研

究聚焦于去泛素化酶在胃癌中的作用机制，但PSMA1在胃癌进展中的功能意义

及其机制尚未明确。

方法：本研究采用蛋白免疫印迹检测正常胃黏膜上皮细胞及不同胃癌细胞

中PSMA1的表达。免疫组化验证在胃黏膜不同癌变阶段及胃癌与癌旁组织中

PSMA1的表达水平。同时利用Kaplan-Meier生存预后分析探索PSMA1与胃癌

患者生存预后的相关联系。为了进一步探索PSMA1的下游靶点，我们通过使用

蛋白质谱分析得出PDZ结合模序转录共活化因子（Transcriptionalco-activator

withPDZ-bindingmotif,TAZ）是PSMA1的重要靶标，后期通过蛋白半衰期实验

及免疫共沉淀实验（Co-immunoprecipitation,Co-IP）从机制上验证PSMA1与

TAZ的调控关系。通过构建PSMA1敲减及过表达胃癌细胞模型验证PSMA1在

胃癌中的生物学功能，并构建移植瘤小鼠模型验证PSMA1在促胃癌增殖中的作

用。采用SPSS软件包（SPSS,IL,USA）和GraphPadPrism软件（GraphPad,CA,

USA）对数据进行统计分析。

结果：本研究发现PSMA1相较癌旁组织在胃癌组织中表达上调，且表达量

随病变阶段的进展而增加。PSMA1在促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起重

要作用。PSMA1与TAZ存在相互作用，PSMA1通过去泛素化作用于TAZ免受

泛素-蛋白酶体系统降解，从而稳定TAZ蛋白的表达。此外，TAZ是PSMA1在

体内及体外发挥致癌作用的重要媒介。通过对临床信息的分析显示PSMA1表达

与TAZ表达呈正相关，与胃癌患者的不良预后相关。

结论：本研究论证了PSMA1通过去泛素化稳定TAZ的表达在促进胃癌的

发生发展中的作用。由于目前仍缺乏胃癌的特异性靶点，本研究有望为未来胃

癌的防治及研究提供新的思路。

II

摘要

关键词：胃癌，去泛素化酶，PSMA1，TAZ

III

Abstract

ABSTRACT

Background:Gastriccancer(GC)wasthefifthmostcommonmalignancyand

thethirdleadingcauseofcancer-relateddeathsworldwide.Thedeubiquitinating

enzymefamilyintumorprogressionplayimportantroleinintracellularprotein

degradation.Theproteasomesubunitalphatype1(PSMA1)wasidentifiedasanew

deubiquitinase,andhasbeenreportedtoactasanoncogeneinseveralhumancancers.

Atpresent,manystudieshavefocusedonthemechanismofdeubiquitinationenzym