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酰化反应

酰化反应是指在有机分子的碳、氧、氮、硫原子上引入酰基分布得到醛或酮、酯、酰胺、硫醇酯的反应。酰基是指从含氧的无机酸、有机羧酸或有机磺酸等分子中除去羟基后所剩余的基团。本章所叙述的酰化反应指的是碳酰化。按接收酰基的原子种类不同，分为O-酰化、N-酰化、C-酰化，由于S-酰化在药物合成中使用相对较少，故在本章中不作介绍。

酰化反应在药物合成化学中广泛应用。具体用途是利用酰化反应形成的某些酰基官能团是药物的必需药效基团，这些官能团与靶标蛋白相互作用，发挥药效。利用酰化反应对药物进行必要的结构修饰，制备成前体药物，目的是改善药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄性质，提高药物选择性，降低药物的毒副作用等。酰化反应在药物合成中利用官能团转化对羟基、氨基进行保护。

第一节氧原子的酰化

一、醇的O-酰化

醇的O-酰化反应是成酯反应。酯是一类重要的化合物，合成方法多样化，醇可以与羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺进行直接的O-酰化反应，也可以通过醇与腈、烯酮、炔进行间接的O-酰化反应制备得到。

（一）羧酸为酰化试剂

羧酸是常见的酰化试剂，也是比较弱的酰化剂，其所进行的酰化反应一般按S?N?2历程进行，反应通常加入催化剂以增加其反应活性，常见的催化剂包括质子酸、Lewis酸、强酸型阳离子交换树脂和二环己基碳二亚胺（DCC）等。

1.反应机理

催化剂的质子先与酰化试剂羧酸羰基的氧结合成质子化的羰基，从而使羰基碳原子的正电性增加，底物醇的羟基氧原子亲核进攻羰基碳原子，生成四面体过渡态。过渡态经质子转移、脱水得到质子化的中间体，质子离去，得到酰化产物。

2.反应的影响因素及应用实例

（1）这一酯化反应为可逆平衡反应，为促使平衡向生成酯的方向移动，通常可采用的方法有：①在反应中采用大过量的醇（兼作反应溶剂），反应结束再将其回收套用。②蒸出反应所生成的酯，但采用这一方法须所生成的酯的沸点高于反应物醇和羧酸的沸点。③除去反应中生成的水，除水的方法有：直接蒸馏除水和利用共沸物除水，加入分子筛、无水氯化钙、硫酸铜、硫酸铝、硫酸等除水剂或脱水剂除去生成的水。

（2）一般情况下伯醇反应活性最强，仲醇次之，叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基而形成较稳定的叔碳正离子，使酰化反应趋向烷氧键断裂的单分子历程进行而使酰化反应难以完成。

（3）采用质子酸催化时，一般采用浓硫酸或在反应体系中通入无水氯化氢，其优点是催化能力强、性质稳定、价廉等，缺点是易发生磺化、氧化、脱水、脱羧等副反应，不饱和酸（醇）易发生氯化反应；对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸催化能力强，在有机溶剂中的溶解性较好，但价格相对较高。

（4）采用Lewis酸催化具有收率高、反应速度快、条件温和、操作简便、不发生加成、重排等副反应等优点，适合于不饱和酸（醇）的酯化反应。

（5）N，N-二环己基碳二亚胺脱水法在羧酸与醇的酯化反应中，而是通过有机反应实现的。

N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）催化的反应具有条件温和，收率高，立体选择性强的特点。多用于那些不适合于直接酯化或者对酸和热敏感的反应，也适合用于结构复杂的醇、酸的酯化反应。

单独使用DCC及其类似物时，产物收率并不高，向反应体系加入催化量的有机碱例如4-二甲氨基吡啶（DMAP）或4-吡咯烷基吡啶（PPY）等吡啶衍生物，可以加快反应速率，提高收率。这一改进方法称作Steglich酯化。

他扎罗汀（tazarotene）是维A酸的药物前体，临床用于治疗痤疮。其合成中间体5-氯烟酸乙酯采用DCC和DMAP催化合成得到。

伐昔洛韦（valacyclovir）是一种前体药物，用于治疗疱疹病毒感染的疾病。其中间体合成也采用了类似的方法。

向Steglich酯化体系内加入4-二甲氨基吡啶盐酸盐（DMAP·HCl），从而构成DMAP/DMAP/DMAP·HCl/溶剂体系，在高稀释的条件下的反应，DMAP的盐酸盐可以作为质子源加速反应的进行，缩合剂一般需要过量，能够实现分子内的大环内酯的合成，这一反应称为Keck大环内酯化。常用于药物和天然产物的合成。DMAP·HCl盐也可以用对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）代替。

（6）Mitsunobu反应指的是在偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在下，伯醇或仲醇转化成多种官能团，例如酯、苯酯或其他化合物的反应，伴随立体化学的翻转。常用的偶氮二羧酸酯有偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。三芳基膦一般为三苯基膦，其他也用三丁基膦。Mitsunobu反应是一个脱水缩合反应，与DCC及其类似物通过活化羧酸促进酯化反应的方式不同。

Mitsunobu反应的机理如下所示。首先偶氮二羧酸酯与三芳基膦迅速发生加成反应，生成两性离子化合物，随后夺取羧酸中的质子生成季鏻盐。醇羟基作为亲核试剂进攻季鏻盐中的磷原子，发生亲核取代反应，生