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创伤性脑损伤相关标记物的临床研究进展2023

后引起的一系列病损及功能紊乱过程，包括原发性脑损伤及继发性脑损伤。

原发性损伤指头部遭受外力直接或间接的压迫、剪切、拉伸及扭转作用产

生的损害。而创伤发生后损伤脑组织出现线粒体功能障碍、自由基损伤、

钙超载、炎症和兴奋性毒性等继发性事件对周围脑组织形成二次损伤称为

继发性脑损伤。

全世界有超一半人口在一生中会发生一次甚至多次TBI,而每年就有超5

国家加强交通安全管制力度、强调生产安全培训以及人们对自身安全的重

视，TBI发病率明显下降，但由于该疾病情进展迅速、病情特殊性及病理、

生理反应复杂，中枢神经系统常出现不可逆性损伤，仍有超30的颅脑

损伤患者死于继发性二次损伤，致残率、致死率高。

近年研究发现,参与TBI发生、发展过程中的脑细胞、血管单位表达通道、

转运蛋白代谢途径及线粒体功能与脑组织损伤和神经功能状态相关，提示

脑损伤途径相关生物学标记物与TBI病理过程存在直接或间接关系，在判

断脑损伤严重程度及预后评估具有重要临床应用价值。

脑损伤后常通过辅助检查手段评估损伤病理、生理学变化以指导治疗，但

由于临床上脑损伤病人病情危、急、重，辅助检查的敏感性和特异性有限，

对病情恶化或预后预测不准确。对相关生物标记物及时进行检测并能有助

于确定特异性治疗方案。这些生物标记物是神经创伤外科的研究热点，也

是当前研究的主流方向。本文就创伤性脑损伤过程中相关标记物的临床研

究进展做一综述。

1.TBI与兴奋性毒性氨基酸

1.1兴奋性毒性氨基酸的表达及功能

TBI后脑组织中谷氨酸、门冬氨酸等兴奋性氨基酸神经递质受体激活，阻

断神经元信号传导并破坏神经功能。Dorsett等认为，损伤脑组织细胞

Ca2+内流过载诱导谷氨酸持续表达，进而触发N-甲基-D-天冬氨酸

加速Ca2+内流超载损伤中枢神经系统。

氨酸浓度升高激活开放，对Ca2+具有高通透性，其过度激活导致细胞内

体拮抗剂或调节剂可显著改善TBI后脑组织神经元死亡及神经功能缺失。

1.2NMDA、NMDAR在TBI中的研究进展

体外实验表明，脑损伤后谷氨酸通过代谢型受体增加血脑屏障

含量发生下降，BBB通透性和脑含水量也发生同步下降。此外，BBB破

坏增加Ca2+内流并激活NMDAR加重脑损伤说明下调谷氨酸表达可通

过改善BBB功能降低NMDAR表达而保护神经功能。

Ghaffar等发现，水飞蓟素能够下调谷氨酸水平并增强抗炎途径和抑制神

经毒性，提示抑制NMDA通路改善脑损害后的继发性认知障碍，可作为

可改善神经元损伤。

NMDA2B亚基、神经元一氧化氮合酶结合形成的复合物表达水平，抑制

传递，减少损伤脑组织神经元死亡，进一步改善运动和认知功能。这可能

结论相一致。

脑损伤后除Ca2+的超载反应外，神经元钙离子依赖激活蛋白1(neuron

皮质和海马中表达增加，并与凋亡相关蛋白表达平行上调。Arai等认为，

裂细胞数量和凋亡相关蛋白表达水平。说明抑制NCDAP1表达后Ca2+

浓度降低间接改善了由NMDA诱导的神经元损伤并下调凋亡相关蛋白表

达，与上述研究结论相一致。

2.TBI与SUR1-TRPM4

2.1SUR1-TRPM4的表达及功能

度的升高。异构体磺酰脲类受体1-瞬时受体电位通道M4型

苷(adenosinetriphosphate,ATP)表达水平的调节。

脑损伤后大量Ca2+超载使并积聚在线粒体内部，破坏线粒体氧化呼吸链

抑制产能，ATP低水平表达的同时诱导该异构体的持续激活。Pergakis等

研究发现，SUR1-TRPM4在损伤早期脑组织中的星形细胞、血管内皮细

胞中激活并表达上调，与脑水肿发生密切相关。说明通过阻断该异构体可

能在损伤早期预防或限制脑水肿的产生并减轻继发性脑损害进展。

2.2SUR1-TRPM4在TBI中的研究进展

SUR1-TRPM4最先在缺血性脑卒中表达并被发现，已证实格列本脲

靶点从而减少梗死体积、减少神经元凋亡发挥多效保护作用。研究发现，

TBI模型发现挫伤脑组织SUR1过表达，在6h达到高峰并持续增加在

24h下降，在72h后再次表达增加。

损伤后短期内存在协同作用加重脑组织损伤，可进一步作为早期评估TBI

病情危重程度及预后的关键生物标记物。Gerzanich等指出，早期阻断

SUR1-TRPM4表达能够降低脑损伤后挫伤出血进展并减轻脑水肿，同时

改善神经功能情况，这与Khalili等观点一致。

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