人工合成抗菌药物课件.ppt

人工合成抗菌药26142一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。人工合成抗菌药26142【发展概况与分代】分代代表药第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)人工合成抗菌药26142各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2人工合成抗菌药26142XNROCOOH12345678【构效关系】基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。人工合成抗菌药26142【构效关系】C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基哌嗪环F甲氧基↓甲基哌嗪环人工合成抗菌药26142【构效关系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,与gyrase的亲和性↑2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙人工合成抗菌药26142【构效关系】C7引入甲基哌嗪环→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。人工合成抗菌药26142【MechanismofAction】important1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV人工合成抗菌药26142【MechanismofAction】important2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB人工合成抗菌药26142DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。人工合成抗菌药26142DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧