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2025年冠状病毒研究生考试题及答案

一、名词解释（每题5分，共25分）

1.冠状病毒刺突蛋白构象开关：指新冠病毒刺突（S）蛋白在结合宿主受体ACE2过程中发生的动态构象变化调控机制。具体表现为S1亚基受体结合域（RBD）从“向下”（闭合）构象转变为“向上”（开放）构象，暴露ACE2结合表位。这一过程受病毒自身糖基化修饰、宿主蛋白酶切割（如TMPRSS2）及抗体中和压力等多因素调控，是病毒入侵宿主细胞的关键分子开关。

2.群体免疫阈值动态模型：基于病毒基本再生数（R0）与人群免疫水平关系建立的动态预测模型。区别于传统静态阈值（1-1/R0），该模型纳入病毒变异（如传播力增强）、疫苗保护效力衰减、突破性感染诱导的免疫应答异质性等变量，通过实时更新R0修正值（Rt）与人群有效免疫覆盖率（包括自然感染和疫苗接种），动态评估群体免疫屏障的实际防护能力。

3.病毒-宿主互作组学：整合蛋白质组学、转录组学及互作网络分析的研究方法，系统解析新冠病毒蛋白（如N蛋白、ORF3a）与宿主细胞因子（如自噬相关蛋白LC3、炎症小体成分NLRP3）的直接或间接相互作用。通过质谱共沉淀（Co-IP-MS）、酵母双杂交（Y2H）及单细胞测序技术，绘制病毒-宿主互作图谱，揭示病毒免疫逃逸、炎症风暴及细胞损伤的分子机制。

4.中和抗体逃逸突变：新冠病毒刺突蛋白RBD或N端结构域（NTD）发生的氨基酸突变（如BA.2.86的F486P、XBB.1.5的S486P），通过改变抗体结合表位的空间构象、电荷分布或糖基化模式，降低中和抗体（如利托那韦、司库奇尤单抗）的结合亲和力或中和活性。此类突变通常由免疫压力（疫苗接种或感染后抗体应答）驱动，是导致疫苗突破性感染和单克隆抗体治疗失效的主要原因。

5.长新冠多器官损伤谱：指新冠急性感染后3个月以上持续存在的多系统症状及病理损伤，涵盖（1）神经系统：脑雾、认知障碍（可能与小胶质细胞激活、血脑屏障破坏相关）；（2）心血管系统：心肌纤维化、内皮功能障碍（与病毒持续存在或自身抗体攻击心肌肌钙蛋白有关）；（3）呼吸系统：肺纤维化、气道高反应性（成纤维细胞异常活化介导）；（4）代谢系统：胰岛素抵抗、脂肪组织炎症（病毒蛋白干扰脂代谢通路）。其损伤谱具有个体异质性，与病毒载量、宿主免疫应答强度及基础疾病密切相关。

二、简答题（每题10分，共40分）

1.简述奥密克戎变异株（如XBB.1.16）相较于原始株的进化优势及免疫逃逸新机制。

答：奥密克戎变异株的进化优势体现在：（1）传播力增强：刺突蛋白RBD区突变（如F486P、S496P）提高与ACE2的结合亲和力（较原始株高1.5-2倍），同时NTD区插入突变（如BA.2的214EPE插入）增强病毒与宿主细胞膜的黏附能力；（2）免疫逃逸升级：RBD区关键表位（如类肝素硫酸盐结合区）突变减少中和抗体结合，NTD区“抗原掩蔽”糖基化位点增加（如N211糖基化），覆盖传统中和抗体识别表位；（3）致病力减弱：S1/S2切割位点附近糖基化修饰增加（如N616糖基化），降低TMPRSS2介导的膜融合效率，减少下呼吸道感染概率。新免疫逃逸机制包括：①诱导“非中和性抗体依赖增强（ADE）”：部分非中和抗体通过Fc段结合巨噬细胞Fcγ受体，促进病毒进入细胞但不触发中和效应；②激活免疫检查点分子（如PD-L1）：病毒蛋白（如ORF7a）诱导宿主细胞高表达PD-L1，抑制T细胞活化。

2.请从病毒学与免疫学角度分析，为何二价/多价mRNA疫苗对XBB变异株的保护效力仍低于对原始株的保护效力？

答：主要原因包括：（1）抗原错配：二价疫苗设计基于原始株（如Wuhan-Hu-1）与BA.1/BA.5刺突蛋白，而XBB变异株属于奥密克戎BA.2分支的重组株，其RBD区突变（如S486P、F490S）与疫苗抗原的氨基酸差异达12-15个（原始株与XBB差异约20个），导致B细胞受体（BCR）对疫苗抗原的识别效率下降；（2）免疫印记（OriginalAntigenicSin）：首次感染或接种原始株疫苗后，记忆B细胞主要针对原始株保守表位（如RBD核心区），对XBB的新表位（如RBD顶部区）应答较弱，优先产生与原始株交叉但中和活性低的抗体；（3）糖基化差异：XBB刺突蛋白新增N334、N343糖基化位点，覆盖疫苗抗原未包含的糖基化模式，形成“糖屏蔽”阻碍抗体结合；（4）T细胞应答受限：XBB的刺突蛋白CD8+T细胞表位（如105-113位肽段）发生突变（Y105H），导致MHC-I类分子呈递效率降低，特异性T细胞活化减少。

3.长新冠患者出现持续性疲劳的可能病理机制有哪些？请至少列举3种并简述其关联。

答：（1）病毒持续存在与低水平复制：部分长新冠患者