2025关于人类辅助生殖用液类医疗器械鼠胚试验的若干思考.docxVIP

PAGE

PAGE2

2025关于人类辅助生殖用液类医疗器械鼠胚试验的若干思考

一、背景与研究意义

人类辅助生殖技术（AssistedReproductiveTechnology,ART）自1978年首例试管婴儿诞生以来，已成为解决不孕不育问题的重要手段。随着全球生育率持续走低，尤其是在东亚、南欧及部分高收入国家和地区，ART的应用范围不断扩大，临床需求日益增长。据最新统计数据显示，全球每年通过体外受精（IVF）技术出生的新生儿已超过80万例，且该数字呈逐年上升趋势。

在此背景下，辅助生殖过程中所使用的培养液、洗涤液、冷冻保护剂等液态医疗器械的质量与安全性，直接关系到胚胎发育潜能、妊娠成功率以及子代长期健康。这些液体虽未被归类为传统意义上的“药物”，但其成分复杂、作用关键，属于高风险第三类医疗器械管理范畴。因此，对其开展科学、系统、符合伦理规范的安全性评价，已成为监管科学与生殖医学交叉领域的核心议题。

鼠胚试验作为评估人类辅助生殖用液类器械生物相容性与发育毒性的经典模型，因其胚胎发育过程与人类高度相似、实验周期短、成本可控、伦理争议较小等优势，被广泛应用于产品注册前的非临床研究阶段。然而，随着技术进步与临床需求升级，现有试验方法在灵敏度、预测价值和标准化程度方面逐渐暴露出局限性。

进入2025年，伴随精准医学理念的深入、单细胞组学技术的发展以及国际监管标准的动态演进，重新审视鼠胚试验在液类器械评价中的定位、优化其设计逻辑、提升数据解释能力，已成为推动我国辅助生殖产业高质量发展的迫切任务。

二、当前鼠胚试验的技术现状与应用模式

（一）主流试验体系的基本框架

目前，国际通行的人类辅助生殖用液类医疗器械安全性评估中，小鼠胚胎发育试验（MouseEmbryoAssay,MEA）是监管机构普遍接受的关键非临床检测项目之一。该试验主要依据ISO10993-5《医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》及OECDGuideline414《PrenatalDevelopmentalToxicityStudyinRodents》的相关原则进行设计，并结合生殖领域特异性要求进行调整。

典型的鼠胚试验流程包括以下几个关键环节：

首先，通过超数排卵技术从小鼠体内获取处于MII期的卵母细胞，在体外完成受精或激活后形成原核期合子。随后，将早期胚胎置于待测液中培养，通常涵盖从受精后第1天至第5天（即囊胚期）的全过程。在此期间，观察并记录胚胎发育的多个关键节点，如卵裂启动时间、细胞数目、形态分级、囊胚形成率、内细胞团与滋养层发育质量等指标。

最终，通过比较实验组与对照组（通常为已上市合格培养液或标准培养基）之间的差异，判断待测液是否对胚胎发育产生不良影响。若实验组囊胚形成率显著低于对照组，或出现异常发育模式（如碎片化严重、发育停滞、细胞凋亡增加等），则提示该产品可能存在潜在风险，需进一步验证或终止开发。

这一试验体系已在多个国家的医疗器械审评中发挥重要作用。例如，美国FDA在PremarketApproval（PMA）过程中明确要求提供MEA数据；欧盟MDCG指南亦将鼠胚试验列为IIb类以上生殖用液的必选项；中国国家药品监督管理局（NMPA）于2025年发布的《辅助生殖用培养液注册技术审查指导原则》中也明确提出应开展小鼠胚胎发育试验作为支持性证据。

（二）技术参数的标准化进展

近年来，为提高试验结果的可重复性与可比性，国内外科研机构与标准化组织在操作细节上进行了大量规范化工作。例如，在胚胎评分系统方面，多数实验室采用Gardner囊胚评分法，即根据扩张程度（1–6级）、内细胞团（A/B/C）和滋养层细胞（A/B/C）三个维度进行综合评定，确保主观判断的相对一致性。

同时，培养条件的控制也日趋严格。温度维持在37℃±0.5℃，CO?浓度控制在5%~6%，湿度保持接近饱和状态，所有试剂均需经过无菌过滤与内毒素检测。部分先进实验室还引入实时延时成像系统（Time-lapseImagingSystem），实现对胚胎发育过程的连续动态监测，从而捕捉到传统静态观察难以发现的细微异常。

此外，数据分析方法也在逐步完善。除传统的百分比统计外，越来越多研究开始采用生存分析（SurvivalAnalysis）来评估胚胎“存活”至特定发育阶段的时间分布，使用Log-rank检验比较组间差异，提升了统计效能。对于多中心联合研究，还建立了统一的数据采集模板与中央审核机制，减少操作偏差。

（三）局限性与挑战并存

尽管当前鼠胚试验体系已较为成熟，但在实际应用中仍面临诸多挑战。

首先是种属差异带来的外推不确定性。尽管小鼠胚胎在早期发育阶段与人类具有较高的同源性，但在基因表达谱、代谢特征、表观遗传调控等方面仍存在本质区别。例如，小鼠胚胎在