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儿童Bartter综合征的临床诊治进展完整版

Bartter综合征（Barttersyndrome，BS）是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，少数呈X连锁隐性遗传。其典型临床表现为继发性醛固酮增多伴低钾血症、代谢性碱中毒，而血压多正常或偏低［1］。自1962年FredericBartter首次报道该病以来，学界对其认识逐渐从临床表型过渡至分子分型。随着基因检测技术，特别是二代测序的广泛应用，目前认为BS并非单一疾病，而是可根据致病基因不同划分为至少5种亚型，各亚型在发病年龄、病情严重程度及伴随症状等方面均有差异。这种基于分子水平的精细分型为阐明发病机制、构建个体化诊疗策略奠定了基础，同时也对临床诊断与鉴别能力提出了更高要求。

1?病理生理学基础

肾小管和集合管是肾脏重吸收的关键部位。其中，NaCl的重吸收主要依赖髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白（Na+-K+-2Cl-?cotransporter，NKCC2），部分由远曲小管的Na+-Cl-共转运蛋白（sodium-chloridecotransporter，NCC）完成。被重吸收的Na+和Cl-分别经基底膜侧的Na+-K+-ATP酶和氯通道（chloridechannelKaandKb，ClC-Ka/ClC-Kb）进入髓质间质，K+则通过肾外髓质钾通道（renaloutermedullarypotassiumchannel，ROMK）重新分泌至管腔，这一过程不仅维持了NKCC2运转所需的管腔正电位，也促进了Na+、Mg2+、Ca2+的细胞旁运输［2］。在BS患者中，由于髓袢升支粗段NKCC2或相关通道（如ROMK、ClC-Ka/ClC-Kb）功能异常，导致该段NaCl重吸收显著减少，一方面引起K+再循环受阻和Cl-跨膜转运障碍，共同造成管腔内正电位下降或消失，阻碍了Mg2+和Ca2+经细胞旁途径的被动重吸收，使尿镁、尿钙增加，长期可导致肾钙盐沉着；另一方面机体为代偿盐分丢失和血容量不足，启动了一系列反应，但这些反应加重了电解质及代谢紊乱：由于NKCC2功能异常，致密斑持续感知高浓度氯化钠而过度激活，诱导产生大量前列腺素E2和肾素，使入球小动脉扩张、肾小球滤过率升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）持续激活，导致钾和氢离子排出增多，加重机体脱水及低钾性碱中毒；同时，前列腺素E2还可以增加肾髓质血流量，进一步降低髓质渗透梯度，导致多尿和容量不足，造成病情进展的恶性循环［3］。另外，RAAS的长期激活及电解质紊乱刺激肾小球旁器代偿性增生与肥大，成为BS的特征性病理改变之一。

2?分子遗传学基础及分型

BS主要由髓袢升支粗段及远曲小管上离子转运蛋白或通道的编码基因突变引起，目前已发现至少5种类型。

2.1?Ⅰ型BS

由位于15号染色体的SLC12A1基因突变引起，该基因编码髓袢升支粗段顶端膜上的NKCC2蛋白。NKCC2的活性依赖其远端的羧基区域，并受氨基端磷酸化水平的调控［4］。研究发现，多数SLC12A1致病性突变会导致NKCC2蛋白错误折叠。例如，D918fs、N984fs与Y998X等截断突变会造成羧基末端缺失，而E368G、Y477N等错义突变则引起蛋白质空间构象异常。这些错误折叠的蛋白因而被滞留在内质网中，随后由OS9、AUP1、STCH和ManIA等蛋白介导，被内质网相关蛋白降解通路识别并清除，最终导致细胞膜上NKCC2的功能缺失而引发疾病［5-6］。

2.2?Ⅱ型BS

由KCNJ1基因突变引起，该基因编码ROMK。ROMK通道的正常开放有赖于蛋白激酶A的磷酸化修饰，以及与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸的高亲和力结合。目前，文献中已报道了70余种KCNJ1基因的致病性变异，其中以错义和无义突变最为常见［7］；研究进一步揭示，致病变异可直接破坏蛋白激酶A磷酸化位点（如S219R）或间接降低通道与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸结合的稳定性（如L220F），影响ROMK正常开放或降低稳定性而致病［8］。

2.3?Ⅲ型BS

由CLCNKB基因突变引起，该基因编码的CLC-Kb蛋白是一个由687个氨基酸组成的氯离子通道。该通道位于基底膜外侧，以反向平行方式形成同源二聚体；每个单体包含18个跨膜α螺旋，其羧基末端位于胞内，并含有两个胱硫醚β-合成酶结构域，共同维持通道的正常功能［9］。既往研究已在CLCNKB基因上发现了超过196个变异。近期，Zhao等［10］通过基因测序在一例患者中发现了一种新型复合杂合突变，该突变由一个无义变异（c.876TA）和一个完整的基因缺失构成，导致了双等位基因的功能丧失。这一发现拓宽了BS相关的CLCNKB变异谱系，为疾病的遗传诊断提供了新