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癌症耐药的分子机制与新兴治疗策略2026

癌症耐药是当代肿瘤学中最具挑战性的难题之一，它不仅限制了现有治疗

手段的持久性，还直接导致疾病复发和患者预后恶化。近年来，随着化疗、

靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，耐药现象儿乎贯穿千所有治疗模式之中，

成为阻碍癌症治愈率提升的核心瓶颈。本文系统梳理了耐药机制的多样性，

从基因突变到表观遗传重塑，从肿瘤微环境到免疫逃逸，力图构建一个全

景式的耐药生物学框架，并在此基础上探讨新兴的治疗策略与未来的研究

方向。

首先，耐药并非单一事件，而是一个动态演化的过程。肿瘤细胞通过遗传

变异、表观调控、代谢重编程以及微环境重塑等多种机制，逐步适应治疗

压力，最终形成具有生存优势的耐药克隆。以非小细胞肺癌为例，EGFR

突变患者在接受第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗9至14个月后，常因

T790M突变而出现获得性耐药；第三代TKI奥希替尼虽可克服T790M,

却又可能诱发C797S突变，形成“耐药接力”。类似地，在慢性髓性白

血病中，BCR-ABL激酶区的T315I突变使伊马替尼等传统药物失效，迫

使研究者开发第四代抑制剂。这些例子表明，耐药并非静态存在，而是在

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治疗选择压力下不断演化的活体。

图1内在耐药性和获得性耐药性的演变

在分子层面，耐药机制可大致分为四类：基因突变、表观遗传重塑、蛋白

质后修饰以及肿瘤微环境介导的逃逸。基因突变是最经典的机制，既包括

靶点本身的突变，也包括下游信号通路的激活。例如，PIK3CA突变或

PTEN缺失可激活PI3K/AKT通路，绕过EGFR抑制；KRAS突变则通

PK

过持续激活MA通路，削弱靶向治疗的效力。此外，药物外排泵如MDRl

的过表达，也通过减少细胞内药物浓度，导致多药耐药。近年来，非编码

RNA的调控作用逐渐受到重视。miRNA、lcnRNA和circRNA可通过竞

争性内源RNA机制，调节关键信号通路的活性，进而影响药物敏感性。

例如，lnARSR通吸附miR-34和miR-449,上XL和c-ET,

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促进肾细胞癌对舒尼替尼的耐药。

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