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中国肺癌骨转移临床诊疗指南(2025版)

一、流行病学特征与高危因素

肺癌骨转移是晚期肺癌最常见的转移类型之一，约30%-40%的肺癌患者在病程中会发生骨转移，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过85%，小细胞肺癌（SCLC）约占10%-15%。腺癌骨转移发生率略高于鳞癌（35%-40%vs25%-30%），可能与腺癌更易表达骨转移相关分子（如CXCR4、VEGF-C）有关。驱动基因阳性人群中，ALK融合、ROS1重排及MET扩增患者骨转移风险较高（约40%-50%），而EGFR突变患者骨转移发生率相对较低（25%-35%），可能与EGFR-TKI通过抑制HIF-1α通路间接减少骨微环境浸润有关。

骨转移好发部位以中轴骨为主，依次为胸椎（45%）、腰椎（38%）、肋骨（30%）、骨盆（25%）及股骨近端（20%），四肢远端骨转移（如手、足骨）罕见（5%）。首次确诊骨转移的中位时间为肺癌初诊后12-18个月，SCLC因侵袭性强，骨转移发生时间更早（中位6-10个月）。

高危因素包括：肿瘤分期晚（IIIb-IV期）、高乳酸脱氢酶（LDH）水平（250U/L）、碱性磷酸酶（ALP）升高（120U/L）、肿瘤直径5cm、低分化或未分化病理类型，以及驱动基因阴性（尤其是PD-L1高表达）。

二、病理机制与骨微环境交互

肺癌细胞骨转移遵循“种子-土壤”学说，其过程可分为5个阶段：①原发灶侵袭：肿瘤细胞通过EMT获得迁移能力，分泌MMP-2/MMP-9降解基底膜；②进入循环：CXCL12/CXCR4轴介导肿瘤细胞归巢至骨髓；③黏附定植：整合素αvβ3与骨基质蛋白（骨桥蛋白、骨唾液酸蛋白）结合；④激活骨微环境：肿瘤细胞分泌PTHrP（甲状旁腺激素相关蛋白）、RANKL（核因子κB受体活化因子配体）及IL-6，刺激成骨细胞分泌RANKL并抑制OPG（骨保护素），导致破骨细胞过度激活；⑤骨破坏与肿瘤增殖：破骨细胞释放骨基质中的TGF-β、IGF-1等生长因子，形成“溶骨-促瘤”恶性循环。

约80%肺癌骨转移表现为溶骨性破坏，10%为成骨性（多见于SCLC），10%为混合性。溶骨灶中破骨细胞活性标志物β-CTX（Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列）显著升高（500pg/mL），而成骨灶中PINP（Ⅰ型前胶原氨基端前肽）升高（100ng/mL）。

三、诊断标准与评估体系

（一）临床表现

1.骨痛：最常见症状（70%-80%），多为持续性钝痛，夜间或活动后加重，需与肌肉骨骼痛鉴别（后者休息后缓解）。

2.病理性骨折：好发于承重骨（如股骨、胸椎），Mirels评分≥9分提示高骨折风险（敏感性85%，特异性78%）。

3.脊髓压迫（SCC）：发生率约5%-10%，表现为神经根痛、肢体麻木/无力（进展性）、大小便失禁，需在48小时内完成评估。

4.骨相关事件（SREs）：包括病理性骨折、脊髓压迫、需手术/放疗的骨痛、高钙血症（血钙2.75mmol/L，发生率5%）。

（二）影像学评估

1.初筛检查：全身骨扫描（BS）敏感性高（90%-95%），但特异性低（40%-60%），需结合X线或CT排除假阳性（如退行性变）。

2.局部精准评估：

-CT（薄层+三维重建）：显示骨皮质破坏（≥2mm）、骨膜反应，对脊柱小关节受累（如椎弓根）敏感性优于MRI。

-MRI（T1加权+STIR序列）：检测骨髓浸润（敏感度95%），是脊髓压迫的首选检查（可显示硬膜囊受压程度）。

-PET-CT（18F-FDG或18F-NaF）：18F-NaF对骨代谢活跃灶敏感性更高（尤其成骨灶），FDG可同时评估原发灶及软组织转移，推荐用于寡转移患者（≤5个骨转移灶）的全身评估。

（三）生物标志物检测

1.骨代谢标志物：β-CTX（反映破骨活性，治疗后下降≥30%提示有效）、PINP（反映成骨活性）、ALP（总ALP升高提示广泛骨转移，骨特异性ALP更特异）。

2.肿瘤标志物：CEA（腺癌）、CYFRA21-1（鳞癌）、ProGRP（SCLC）动态升高提示疾病进展。

3.分子检测：原发灶或转移灶活检（如骨穿刺）需检测EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK及PD-L1（TPS/CPS），液体活检（ctDNA）可用于无法获取组织患者的驱动基因筛查（敏感性80%-90%）。

四、分层治疗策略

（一）全身抗肿瘤治疗

1.驱动基因阳性NSCLC：

-EGFR突变（19del/L858R）：一线首选三代TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼），脑转移或骨转移患者优先选择血脑屏障穿透率高的药物（奥希替尼脑脊液浓度达血浆的35%）。