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关于心肌肥厚的研究国内外文献综述

心肌肥厚概况

心脏肥大生长是对血流动力学压力的适应性反应，据信其具有增强心脏功能、减少心室壁张力和耗氧量的补偿作用。心脏的生理性肥大可能是运动或怀孕的结果，这被认为是轻微的，或者说是可逆的。然而，在某些慢性疾病的作用下，长期的血流动力学压力会导致一种病理性肥大。这种病理性肥大的特征是心脏尺寸，特别是心室尺寸增大明显，同时还会出现心肌功能障碍以及心肌细胞纤维化。如果不加以控制，这些现象会进一步恶化，最终造成发展性心力衰竭和心脏的病理性重塑。此外，肥大的心肌细胞耗氧量会增加，然而血液流速以及氧气供应量并没有相应增加，这样会导致心肌细胞缺血，以至于心肌收缩功能减退。最终会发展为多种心血管疾病，包括心律失常、心肌梗塞、心源性猝死等。因此，病理性心肌肥厚被认为是多种心血管疾病的先兆症状[1]。

生理性和病理性肥大都涉及单个心肌细胞的增大，但每种肥厚的特征是不同的。除出生后肥大外，生理性肥大的特征是心脏质量轻度增加（10-20%），个体心肌细胞在长度和宽度上均生长。生理性肥大的心脏具有相同或增强的收缩功能，没有间质或替代纤维化或细胞死亡，除了出生后肥大，生理性肥大是完全可逆的，不会发展为心力衰竭[2]。此外，胎儿基因的表达，如编码利钠肽A（ANP；也称为心房利钠肽），利钠肽B（BNP；也称为脑利钠肽），肌球蛋白重链，心肌β-同种型蛋白（MYHCβ；也称为肌球蛋白7或MYH7），以及骨骼肌α-肌动蛋白的基因在生理性肥大中的表达要么不变要么减少，然而这些基因在病理性肥大中表达上调。相反，尽管病理性肥大最初是作为心室向心生长的代偿反应而诱发的，但这种肥厚会通过单个心肌细胞的延长、收缩功能障碍和心力衰竭发展为室腔扩张，室壁变薄[3]。在射血分数不变的心力衰竭中，即使没有收缩功能障碍也会发生心力衰竭，但通常与向心性心脏肥大和舒张功能障碍以及微血管稀疏和心肌纤维化有关[4-6]。编码Ca2+处理蛋白的基因在病理性肥大期间发生改变，但在生理性肥大期间不发生改变。病理性肥大通常伴有间质和血管周围纤维化和心肌细胞死亡，I型胶原蛋白和肌成纤维细胞活化水平升高。

生理性心肌肥厚或病理性心肌肥厚的发展过程取决于开始时的刺激以及所改变的信号通路的性质，而不是其本身血流动力学压力的持续时间[7]。例如，即使是间歇性压力超负荷也会诱发病理性肥大，就像运动训练是一种间歇性刺激，它就可能诱发生理性肥大[8]。心脏的生理性肥大可以在在运动员的正常出生后生长、怀孕和重复耐力运动期间观察到。虽然运动和力量训练，如举重，会导致压力超负荷和向心性生理肥大[9]，但耐力训练，如游泳或跑步，会导致容量超负荷和离心性生理肥大。诱导生理性肥大的刺激通常会逆转病理性肥大向心脏重塑和心力衰竭的进程[10]。病理性肥大主要是因为个体先天性心脏功能不全，以及后天的心血管疾病导致的血流动力学压力增长导致的。肥胖和糖尿病是与发达国家病理性肥大发展相关的重要合并症[11、12]。

近年来，由于人民生活水平的提高，肥胖、糖尿病、高血压等疾病的发病率日渐升高。这些都是与病理性心肌肥厚相关的重要合并症。这提示我们心肌肥厚等心血管问题目前也处于增加状态。已有研究证明，心肌肥厚是多种心血管疾病的中间环节，极易引发心力衰竭，从而使得居民寿命减少。据统计，我国心血管疾病患者人数占总人口的5.6%，同时该种疾病致死率及猝死率都相对较高，每年因其死亡的人数在近几年都呈显著增加的状态[13]。

心肌肥厚发病机理

目前已有的研究证明心肌肥厚涉及多个通路，包括在细胞内的机械应力信号以及体液刺激和之后的胞内信号转导上[14]。首先，所谓的机械转导指的是心肌肌节的Z盘及相关蛋白引发的信号转导。目前，研究较多的是一类Z盘特异性蛋白家族，它可以把机械应力同心肌细胞基因的表达联系起来，同时通过一些钙调蛋白，磷酸化酶等调控基因的表达。已有证据证明这个机械转导途径可通过调控下游转录途径直接诱导心肌细胞肥大[15]。

再者，来源于体液的刺激被位于细胞表面的受体蛋白接受后，可在胞内触发级连放大信号机制，产生第二信使，并作用于胞内相关基因及其产物处，最终诱导心肌细胞产生肥大。此过程很多信号通路参与，根据最终受体的不同，可分为两类：第一类主要的目标受体是生长因子，例如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和转化生长因子β(TGF-β)。此过程主要依赖酪氨酸激酶偶联受体(RTK)，最终使得心肌细胞营养富集，心肌细胞过度生长，发生肥大现象[16]。第二类主要与G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路有关，此过程通常与病理性心肌肥厚，以及之后的继发性心力衰竭有关[16]。这两种不同的信号通路也对应了前文所说的两类不同的心肌肥厚情况，即生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚的决定是由于不同的前期信号刺激以及下游信号性质的