RNA干扰应用于慢性粒细胞白血病治疗的实验研究进展.pdfVIP

国际输血及血液学杂志2009年第 32卷第 2期 · 综 述 · RNA干扰应用于慢性粒细胞 白血病 治疗的实验研究进展 魏征 综述 徐建民 审校 【摘要】 慢性粒细胞 白血病是血液系统的常见肿瘤，伴有特征性 的BCR／ABL融合基 因表达 。RNA 干扰是近年发展较快的分子生物学手段之一，具有高效及特异的转录后沉默效应 ，因此近年来在疾病的基 因治疗方面得到广泛 的关注。本文就 RNA干扰应用于慢性粒细胞 白血病治疗方面的研究进展作一综述 。 【关键词1 RNA干扰 ； 慢性粒细胞 白血病 ； 基因疗法 ； 基因沉默 慢性粒细胞 白血病 (CML)是血液系统的常见肿 点与酪氨酸激酶抑制剂等现有的分子靶 向药物不同， 瘤，占成人 白血病 的 15 ～20％。1960年 Nowell及 同时对于靶向基因同样具有高度 的选择性 ，因此在肿 Hungerford在 CML患者体内发现存在一种特征性的 瘤治疗方面具有相当的潜能。理论上讲 ，在 CML治 异常染色体 (后被称为费城染色体)。Borgaonkar在 疗 中通过 RNAi可 以直接减少酪氨酸激酶的量，因此 1973年进一步确定了Ph染色体为 t(9，22)易位，这种 引起了大批学者的关注 。本文就 RNAi及其近年应用 易位使 9号染色体长臂 (9q34)上的ABI基因和 22号 于 CML治疗的研究进展作一综述 。 染色体 (22ql1)上的BCR基因重新组合成 BCR／ABL 1 RNAi的机制 融合基因，后者具有异常增高的酪氨酸激酶活性，使 白 血病细胞相对正常细胞具有增殖优势 ，从而逐渐取代 RNAi在真核细胞 内主要是 由dsRNA 引发的同 残留的正常造血细胞。针对 CML这种特征性 的遗传 源特异性的基 因调节机制。 学改变，人工设计合成了对表达 BCR／ABL融合基因 外源性长链 dsRNA进入细胞后 ，被 RNA聚合酶 的细胞具有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂伊 马替尼 Ⅲ的类似物 (称为 Dicer)切割 ，形成长度为 21～22nt (imatinib)。国际合作 的大规模研究 IRIS显示 ，应用 的双链小干扰 RNA(siRNA)，从而激发 RNAi机制 ， 伊马替尼治疗的CMI患者，CML导致的 5年死亡率 而体外合成相似长度的小分子 dsRNA也能达到相同 5 。随着伊马替尼耐药的出现 ，第二代 、第三代酪 的效果。siRNA进入体内后形成 RNA诱导的沉默复 氨酸激酶抑制剂应运而生，包括达沙替尼 (dasatinib)、 合体 (RISC)，识别并结合降解同源的mRNA，而RISC 尼罗替尼 (nilotinib)，以及双重 SRC／ABL激酶抑制剂 可以再次游离并重 复多次反应。siRNA 可 以通过 SKI一606和 MK一0457。由于 目前 CML治疗过程 中， RNA依赖的RNA聚合酶合成新 的 siRNA分子，从 酪氨酸激酶抑制剂治疗仅能降低酪氨酸激酶的活性， 而达到扩增放大的作用 。因此 ，只要少量的siRNA就 可以达到沉默靶基因的效果。 而无法减少酪氨酸激 酶的量，故往往在长期用药后会 出现耐药。因此，通过酪氨酸激酶抑制剂 以外的途径 体内存在的另外一种 RNAi机制是：内源性的短 发夹 RNA(shRNA)依赖 于 Dicer降解为微小 RNA 治疗 CML或考虑如何与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗 (miRNA)，同样形成 RISC。这被认为是动物体 内自 成为 目前研究的热点 。