抗癌作用新靶点及其抑制剂的研究进展.pdfVIP

维普资讯 第 14 卷 第 6期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vd．14 No．6 P．379 2O04年 12月 总 62期 ChineseJournalofMedicinalChemistry Dec．2004 Sum 62 文章编号 ：1005—0108(2004)06—0379—06 抗癌作用新靶点及其抑制剂的研究进展 李乾斌，徐文方，张 震 (山东大学药学院，山东 济南 250012) 摘 要 ：针对靶点分子或某种发生发展机制来设计抗肿瘤药物 的研究工作 已取得 了相 当大 的成 就。这类药物的特异性强，疗效显著，因此，针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研 究产生一次新的革命。本综述 旨在讨论 目前抗肿瘤药物研究的潜在 的新靶点以及它们相应的抑 制剂或拮抗剂。 关键词 ：药物化学 ；新靶点；综述 ；基质金属蛋白酶 ；氨肽酶 N；酪氨酸激酶 ；法尼基转移酶 ；抑制剂 中图分类号 ：R914 文献标识码 ：A 近年来，新药开发 已从传统的底物一受体一基 胞分化增殖以及肿瘤的侵袭和转移。在整合素家 因药理学研究模式向基因一受体一药物这一逆向分 族中，a 家族与细胞黏附和新血管生成密切相 子药理学模式转变。由于传统的细胞毒药物存在 关，其配体RGD(Arg—Gly—Asp)肽对肿瘤血管内皮 对正常细胞的毒性作用，抗肿瘤药物的研究也正 细胞的黏附和迁移有明显的抑制作用。目前，人 从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制 们根据 RGD和整合素 a 的三维构象设计出一 中多个环节靶 向的新型抗肿瘤药物发展，如针对 系列的小分子类肽 】。 酶、细胞信号转导、凋亡等设计药物。这些药物定 沙利度胺 (thalidomide)是一种谷氨酸衍生 位在靶细胞特定的生物大分子上，从而抑制肿瘤 物，被用于恶性神经胶质瘤的研究，已经进入 Ⅱ期 细胞的生长和转移。本文就近年来发现的一些新 临床 J。沙利度胺与temozolomide联合应用治疗 靶点的作用机制及其抑制剂作一综述。 脑黑色素瘤转移的 I期临床研究表明，沙利度胺 通过抑制或干扰整合素受体的表达，以及抑制由 1 以肿瘤的新血管生成为靶点 基础成纤维生长因子 (bFGF)和血管内皮生长因 1．1 内皮细胞依赖型血管生成 子(VEGF)诱导 的血管的生成，从而抑制肿瘤的 肿瘤生长和转移依赖于新血管的生成。肿瘤 转 移。Vitaxin是 整 合 素 a 3单 克 隆 抗 体 诱导的血管生成主要步骤为：经过无血管的缓慢 (mABs)，在 I／Ⅱ期 临床试验中用于治疗晚期结 生长期后，肿瘤细胞释放多种血管生长 因子…， 直肠癌；EMD121974是一个抗 口乜 小分子，已进 引起血管内皮细胞形态改变，基底膜 以及周围的 入 Ⅲ期临床，有很好的疗效。 细胞外基质 (ECM)降解，内皮细胞迁移、增殖，新 1．1．2 以基质金属蛋 白酶 (MMPs)为靶点 血管生成和重建。因此，抑制和阻断这些生长因 MMPs是一族含锌离子的内肽酶，它在ECM 子在肿瘤组织 中的表达对抑制肿瘤侵袭、生长和 的降解和重建过程中发挥重要作用。这些酶的活 转移具有重要的价值。 性受内源性基质金属蛋 白酶组织抑制剂 (TIMPs) 1．1．1 以整合素 (integrins)为 巴点