大肠癌分子生物学特征--转化医学与临床应用研究.pdfVIP

中华医学会第11次全国消化系疾病学术会议资料汇编 分会专题报告 13．32％土0．43％，与对照组比较，经PTL 5弘mol／L处理后荧光强度为23．85％士0．59％；经 0．69％；荧光强度显著增加(P0．01)。结果提示，随着小白菊内酯浓度的增加，肝癌耐药细胞内 依赖关系(PO．01)。提示，肝癌耐药细胞的耐药性与NF—IcB的活性显著增加、耐药蛋白表达上调有 长；PTL亦可通过抑制NF-一：B的活性，抑制P-gp、MRP的表达来逆转肝癌耐药细胞的耐药性。 35． 大肠癌分子生物学特征——转化医学与临床应用研究 北京军区总医院(100700)韩英 大肠癌分子生物学技术及其转化应用研究在CRC筛查和诊断方面具有重要临床意义。 大肠癌分子路径主要有三种： 染色体不稳定(CIN)路径：占全部散发性CRC病例的70--85％以上； (MSI)所致的散发性CRC； 息肉病性大肠癌(HNPCC)。 ●参与CIN路径的基因异常包括：APC基因，KRAS基因突；TP53基因 60％，直肠癌约为82％。 TP53基因是腺瘤演变为腺癌的传统路径中的晚期事件； SMAD4蛋白胚系突变会导致幼年性息肉病综合征，此病和CRC有关。 在CIN路径导致的CRC中，完全具备全部上述分子生物学异常者只占极少数。 ●MSI是一种重要的基因组不稳定路径。 在肿瘤和胚系细胞DNA的微卫星区域内，核苷酸重复序列复制错误，因而造成不稳定性。复制这 些短的重复序列时，DNA聚合酶非常容易出错，此种错配修复(MMR)功能障碍导致了MSI。 制中是不可或缺的，具有五种功能性异二聚体蛋白(heterodimeric 一MSH6，MLHl—PMSl，MLHl一PMS2，MLHl—MLH3。 ■ HNPCC与MLHl，MSH2，MSH6和PMS2的基因突变有关。 ■ MSI一高度不稳定(MSI—H)：上述5个检测位点中，MSI≥2(40％)， 一 MSI一低度不稳定(MSl—L)：只有一个检测位点阳性} ■ 微卫星稳定(MSS)；5个检测位点均未发现不稳定性； ●CIMP路径是散发性CRC的另一常见路径，约占散发性CRC的15％。 一74— 中华医学会第11次全国消化系疾病学术会议资料汇编 分会专题报告 CIMP路径中启动子区的甲基化异常，关键的抑癌基因(如MLHl)表达失活，导致表观遗传不稳 定性，是散发性CRC的重要机制。 CIMP阳性：3个以上的基因启动子位点PMR≥10} CIMP阳性与BRAF基因突变密切相关f可分为两型： CIMP一高(或CIMPl)：与BRAF基因突变相关． CIMP一低(或CIMP2)，与KRAS基因突变相关，其病理学癌前病变的特征为绒毛腺瘤； ● 细化分型的目的是为了深入探讨癌变机制。 一CIMP阳性CRC具有明确临床及病理特征： 肿瘤好发于近端结肠，多见于中老年女性(最终的表型取决于是否伴发因基因启动子甲基化导致 MLHl转录沉默所诱导的微卫星不稳定性)。 乏肿瘤浸润淋巴细胞； CIMP路径的癌前病变主要是无蒂锯齿状腺瘤。 典型的CIMP阳性+MSI—HCRC与纯MSI—HCRC的特征相似，预后较好。 ■ 腺瘤性息肉(从单纯腺瘤发展为进展期腺瘤，最终形成浸润性腺癌)是CIN路径CRC以及 HNPCC的癌前病变。 ■锯齿状息肉(也是很重要的一种息肉)是CIMP路径CRC的癌前病变。 ● to 已经建立了家族性CRC综合征从实验室到临床(benchbedside)的诊断方法，是大肠肿瘤 转化医学研究的最前沿水平。 家族性CRC综合征研究成果有助于深化对CRC的认识。 大肠癌分子生物学检测对临床诊疗的指导包括以下几个方面： ■FAP是常染色体显性遗传综合征； APC基因胚系基因突变(APC是CIN路径中的重要基因)。 特征是大肠腺瘤数目100个。 如果没有手术干预，所有FAP病例均于50岁前发展为CRC。 APC基因突变位点影响疾病的表型(无论是病变严重程度抑或相关的肠