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抗乙肝病毒治疗的展望：迎接联合治疗的新时代 北京大学人民医院王豪 慢性乙肝在我国是危害最大的传染病，感染人数多，后果严重，且极难治愈。以前的的治疗 基本都是对症治疗，也就是所谓的保肝降酶治疗。上世纪八十年代，干扰素虽然被用于尝试治疗 慢性乙肝，但效果很差，适应症很窄，价格又很昂贵，所以用者寥寥。直到1999年拉米夫定上 市，揭开了乙肝抗病毒治疗的序幕。拉米夫定具有快速而强有力地抑制HBVDNA的活性，安全 性好，服用方便，刚上市即受到了广泛的欢迎。从拉米夫定开始，带动了核苷类药物的研发热潮， 而一系列核苷类药物陆续上市，则真正开启了乙肝抗病毒治疗的新时代。 目前已经上市的乙肝抗病毒药物共两类，即核苷(酸)类(以下也统称核苷类)和干扰素类。 两药各有其特点。核苷类药物抑制HBVDNA作用强，可以迅速改善肝功能。服用方便，副作用 少，适应症宽。但免疫调节活性差，HBeAg和HBsAg转阴／转换少，停药后容易复发。核苷类 药物还有一个很大的缺陷，长期用药后很容易发生病毒的耐药突变，从而导致药物失去疗效，病 情反复。干扰素具有较强的免疫调节活性，治疗后HBeAg和HBsAg转阴，转换率相对较高，发 生应答后停药复发率低，而且具有停药后疗效继续增加的后效应。但干扰素对HBVDNA的抑制 作用差，肝功能复常率低，注射用药很不方便，副作用多，适应症窄。一般认为，干扰素不会导 致病毒耐药的发生。 核苷类药物的使用，一般采取单药治疗。治疗早期HBVDNA常迅速降低伴肝功能复常。但 由于难以发生HBeAg和／或rmsA,g的血清学转换，停药后极易复发，因此需要长期给药。但长 期用药后，往往会发生病毒耐药。这时就需要换用另一种无交叉耐药的核苷类药物。但后来的经 验证明，单药的序贯治疗，往往导致序贯耐药，即多药耐药，使治疗变得更加棘手。而在发生病 毒耐药后，加用一种无交叉耐药的核苷类药物，大多数情况下可有效控制病毒的复制。因此，目 前对于单药治疗后的耐药发生，一般采取加药的联合治疗。序贯干扰素的治疗对于耐药病毒并无 好的疗效。 干扰素的单药治疗主要问题是有效率较低，原因是干扰素的疗程太短，48周的治疗仍然不 能满足治疗的需要。而适当延长疗程，已被证明可以明显增加疗效。但很多病人对增加疗程不能 耐受。 2009年欧洲的慢性乙肝诊疗指南提出，鉴于HBeAg的血清学转换具有重要意义，可以明显 改善预后，而且在该节点上停药复发率低，因此将HBeAg的血清学转换作为乙肝抗病毒治疗的 一个满意终点。而HBsAg的转阴，转换，因其可导致更好的预后，被称为乙肝治疗的理想终点。 目前的治疗主要围绕这两个终点进行，即努力使病人的抗病毒治疗达到这两个终点之一或全部。 但就目前的两类药物而言，如果仍然采取单药治疗，无论是核苷类药物或干扰素的治疗，都很难 达到满意终点或理想终点。如果采用干扰素的治疗，则面临副反应大、有效率低的问题：如果采 用核苷类药物的治疗，则因为HBeAg／HBsAg转换率太低而不得不采取长期甚至可能是终生的维 持治疗，而在这长期的治疗过程中，又随时面临耐药发生的风险。当前我们面临的这种治疗的窘 一30— 境，迫使我们不得不开拓思路，寻找新的治疗方法。 在目前的情况下，为了改善疗效，人们首先想到的是联合治疗。联合治疗的目的很明确，就 是为了提高疗效、降低耐药，缩短疗程。联合的时机可分为：①治疗初始联合；②先单药治疗， 根据疗效进行预测，然后改为联合治疗：③单药耐药后的联合(挽救治疗)。联合的药物可以有 两种方式，即①核苷类药物之间的联合；②核苷类药物与干扰素的联合。早期的证据证明，初始 联合可明显降低耐药，但两药合用却并没有增加疗效。但近年的资料证明，两药的联合治疗，如 果延长治疗时间，且没有发生耐药时，其疗效优于单药治疗。尤其是在肝硬化病人、高病毒载量 的病人，初始联合治疗可能很有意义。先单药治疗，根据疗效预测其将来的效果，然后进行联合 治疗，就是目前被广泛宣传的“优化治疗”，或称“路线图”。这种方法可以降低治疗的成本，但 如果加药不及时，有可能发生耐药。另外，哪些药物的联合方案效果最佳，目前也不得而知。例 如，单用阿德福韦酯治疗如果效果不明显，需要加用另一个核苷类药物，那么，选择拉米夫定、 替比夫定或恩替卡韦，哪个更好呢?目前还没有证据。而对于挽救治疗，即某个核苷类药物发生 耐药时，应立即加用另一种无交叉耐药的核苷类药物进行联合治疗，已经有了充分的循证医学证 据，并已写入指南。