COX-2抑制剂的COMFA与COMSIA研究.pdfVIP

COX．2抑制剂的CoMFA和CoMSIA研究 覃礼堂，刘红艳，易忠胜，刘树深 桂林工学院材料与化学工程系，桂林，541004 1 前言 非甾体类抗炎药物(non-steroidalanti-inflammatory 作用的非固醇类药物，如阿司匹林、布洛芬等。目前，非甾体抗炎药物(NSAIDs)仍然广泛应用于治疗抗炎 疾病如：风湿病关节炎，急慢性炎性骨关节炎，软组织风湿症，运动性损伤，头痛，拔牙后痛，及癌性疼 痛等【1，21。 产生不良反映有关，而对COX-2的抑制则带来治疗效果【3】。目前，两个二芳基杂环化合物选择性COX-2 和Roche、日本的Taisho，Tobaccos和Fujisawa以及英国的Galax 选择性抑制剂的研究。国内外药物化学家一直致力于寻找高效低毒的新抗炎药【4】，但是目前还未找到具有 高疗效且低副作用CO×·2抑制剂。因此，寻找具有高疗效且低副作用的cO×一2抑制剂成为当前抗炎药物 研究的重点15J． 成． 2实验部分 体结构如图1和图2所示)。为研究对象，这36个COX-2抑制荆化合物的生物活性指标用半数抑制浓度 IC∞的负对数一og 择的58个化合物的pICso值在6—10之间，该体系得母体结构如图3所示。 所有工作均在SGI 6．9分子模拟软件包完成．分子采用 fuel工作站中利用Tripos公司提供的Sybyl Minimize模块进行能量优化，优化过程中Gradient为0．001kcal／m01．A，Max 法找到每个化合物的最低能构象。然后以LOO方法确立最佳主成分数和交互验证相关系数，以偏最小二 乘方法确立模型的拟合相关系数以及静电场与立体场的贡献大小，并建立最终的比较分子力场模型．最后 用view 数均为默认值。 3实验结果与讨论 60 首届西部地区分析化学学术研讨会论文集 GoMSIA模型，体系二中则是CoNSIA模型的预测能力高于CoNFA模型。 模型的系数等高线图。 体系一的立体场和静电场的贡献分别为59．2％和40．8％，立体场的贡献稍大于静电场的贡献，分别是 示于图4和图S。 圈l立体场系数等高线图圈2静电场系数等高线图田3立体场系数等高线图图4静电场系数等高线图 立体场系数等高线图(图1)的绿色区域分别表示该区域增大取代基的体积有利于增加化合物的生物活 性，黄色区域表示该区域增大立体位阻将降低化合物的生物活性；静电场系数等高线图(图2)的红色区域 表示增加负电荷有利于提高活性(实际上没有红色区域)，蓝色区域表示增加正电荷有利于提高活性。 圈5疏水场系数等高线图 圈6氢键给体场系数等高线图 圈7氢键受体场系数等高线图 同样，对于体系二，图3为立体场等高线图，图中绿色区域分别表示该区域增大取代基的体积有利于 增加化合物的生物活性，黄色区域表示该区域增大立体位阻将降低化合物的生物活性．图4为静电场等高 线图，图中红色区域表示增加负电荷有利于提高活性，蓝色区域表示增加正电荷有利于提高活性。图S为 疏水场等高线图，图中黄色和白色区域分别代表增加疏水基和亲水基有利于活性提高。氢键给体场图中(图 6)蓝绿色区域表示引入氢键给体基团有利于提高化合物的生物活性，紫色区域表示引入氢键给体基团不利 于提高化合物的生物活性。氢键受体场图中(图7)红紫色区域表示引入氢键受体基团有利于增加化合物的 生物活性，而红色区域表示引入氢键受体基团不利于化合物的生物活性。 参考文献 1．施桂英，非甾体类抗炎药物的研究进展，中国新药杂志，1999，09． and 011 similar 2．S．Pras柚na．E．Manivannan studies S．C．Chaturvedi．QSAR structurally