慢性乙型肝炎治疗的过去、现在和未来.pdfVIP

· 述评 · 慢性乙型肝炎治疗的过去、现在和未来 成军 Blumberg博士在 1963年通过蛋 白电泳技术， 卡韦 (ETV)J【以及替诺福韦酯 (TDF)…]，有些 在来源于澳大利亚的一份血样 中发现了一种新型的 国家和地区还批准了克立夫定 (CLV)_】和恩 曲他 抗 原，并命名为澳大利亚抗 原 (Australiaantigen， 滨 (ETC)_J等 口服核苷 (酸)类似物 [nucleos(t)ide AuAg)，后来证实这种AuAg与乙型肝炎 (hepatitis analogues，NUCs1抗病毒治疗药物，从而在临床上开 B，HB)相关，事实上属于乙型肝炎病毒 (hepatitisB 始了口服抗病毒治疗的新时代。NUCs治疗CHB的特点 vires，HBV)的表面抗原，从而开启了乙型肝炎研究 是 口服方便、抑制HBVDNA复制的效果快速而明显， 的新时代 J。也正是因为这一重要发现，Blumberg博 通过抗病毒治疗可使处于不同阶段的CHB患者减缓了疾 士获得 了诺贝尔医学奖。在此后的50多年里，乙型 病进展，减少了肝硬化 (LC)、肝细胞癌 (HCC)的发 肝炎研究领域出现了许多重要发现和进展，包括一系 生，减少了终末期肝病患者的并发症、延长了生存期、 列的诊断技术 的应用。上个世纪80年代出现的杂交 提高了生存质量。因此，仍然是 目前CHB患者主要的治 瘤技术和分子克隆技术，促进了乙型肝炎病原学研究 疗手段。但是，NUCs的作用机制和作用特点，决定了其 的不断进步。酵母细胞表达的重组乙肝疫苗在HBV 在CHB抗病毒治疗中应用的局限性。NUCs主要是抑制 感染高流行区的预防控制方面发挥了重要作用。同时， HBVRNA至HBVDNA的逆转录环节，而对肝细胞核中 临床医师对乙型肝炎患者 自然史的研究，也成为医学 所谓的HBVcccDNA无直接的抑制和清除作用，因此， 界临床疾病研究的一个典范 J。 这种治疗的效果具有明显的局限性，需要长期治疗，停 关于乙型肝炎的临床治疗研究，在上个世纪临床 药后复发，长期使用有些药物出现耐药，药物治疗不能 抗病毒治疗之前，中医中药发挥了十分重要的历史作 彻底阻断疾病进展，不能杜绝HCC的发生，且长期治疗 用。祖 国医学对于肝病具有悠久的历史性的认识，积 产生巨大的经济负担。因此，关于CHB抗病毒治疗，还 累了丰富的经验，在肝病治疗的临床上具有重要的地 必须从全新的策略来设计，以清除体内病毒为 目标的治 位。从祖国医学发展而来的一系列的保肝、降酶、抗 疗策略和治疗药物将是CHB治疗研究的主要发展方向。 炎、抗纤维化，甚至是抗病毒和抗肿瘤的药物研发在 从HBV的生活周期分子生物学特点和抗病毒治 特定历史阶段发挥了十分重要的功能，有些治疗方法 疗研发 的过程来看，要根除HBV感染，从多个角度 和治疗药物，一直到现在都还在临床肝病的治疗中发 切入都有发展前景。通过几十年的努力，抗人免疫缺 挥重要的作用 [3-4]o直到上个世纪80年代中叶，重组 陷病毒 (HIV)的治疗药物研发取得了长足的进展。 人干扰素 0【(IFN—Gc)作为一种免疫调节和抗病毒药物 近年来，针对丙型肝炎病毒 (HcV)的药物研发也取 引入到慢性乙型肝炎 (chronichepatitisB，CHB)的治 得了相当的进展，可以采用全 口服药物，在短至8周 疗中，发挥了历史性的作用。其后，为了改善 IFN0【 的疗程里能够治愈95％以上的慢性丙型肝炎 (CHC) 在血液中半寿期太短的生物学特点，应用体外聚 乙二 患者。因此，国际上主要的抗病毒治疗药物研发公司， 醇进行化学修饰，形成的聚乙二醇化干扰素 (PegIFN) 都把主要的研发力量投入到抗HBV新药的研发中， 取得了更好的疗效。干扰素类治疗慢性乙型肝炎的机 可以期待，3～5年后，将会出现一大批不同作用机 制很复杂，可直接抗病毒和通过免疫调节机制治疗 制和作用靶点的抗HBV治疗药物；同时可 以预测， CHB，其特点是治疗 1年、停药半年后HBeAg阳性的 CHB的抗病毒治疗也将迎来全 口服清除肝脏HBV的 患者，大约30％可以实现 HBeAg的血清学转换 5[-61。 全新治疗策略和治疗药物 。 1989年，针对HBV聚合酶 ／逆转录酶的核苷类似物拉 从HBV生活周期研 究结果来看，肝