氧化应激对糖尿病血管内皮的损伤机制及中医药干预研究.pdfVIP

·164· 氧化应激对糖尿病血管内皮损伤机制 5脂质的过氧化作用增强 低密度脂蛋白(LDL)的氧化不易被其受体识别，使 Brownlee1提出氧化应激是高血糖相关的血管病变的 LDL受体通道的代谢受阻，造成脂质在血管内皮细胞内堆 共同上游机制。可激活几乎所有已知的与糖尿病微血管 积，生成泡沫细胞，形成动脉硬化早期病变。脂质和LDL 及大血管并发症发生发展有关的信号传导通道，包括PKC 的过氧化可直接影响血小板功能，使血小板易于黏附于受 通路、多元醇通路、己糖胺通路以及AGEs形成。 l蛋白激酶C信号通路 损的血管内皮细胞并释放出生长因子刺激血管内皮平滑 肌增殖，引发和加速动脉粥样硬化；过氧化脂质还可影响 氧化应激反应可导致蛋白激酶C(PKC)信号通路的 前列腺素和凝血因子的活性，促使血栓形成；同时，ROS有 激活”1。PKC可抑制内皮细胞的eNOS活性，降低一氧化 氮(NO)的水平，抑制eGMP的生成，并增加血管内皮索 (ET—1)的释放，导致血管舒缩功能障碍，促进血小板凝聚，抑制NO产生及其生物学活性，使血管舒张功能异常，促 增加组织纤溶酶原抑制物含量和活性，诱发高凝状态及血 进糖尿病血管病变的发生和发展¨¨。 6NO合成减少及内皮受损 栓形成；PKC也可促使血管内皮生长因子(VEGF)表达，促 进新生血管形成，增加血管通透性；PKC还可上调转化生 ROS抑制NO合酶活性，导致NO降低，并使NO生物 长因子B表达水平，促进纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原增生， 学活性下降，激活细胞内鸟苷酸环化酶的能力降低，胞内 导致细胞外基质扩张，血管基底膜增厚，造成微血管血流 环磷酸鸟苷(eGMP)减少，产生血管紧张索，导致血管舒张 瘀滞和闭塞。以上各种功能异常正是糖尿病血管并发症 功能障碍，同时诱导血小板、单核细胞和白细胞黏附到血 的重要基础和生化机制旧1。 管内皮，刺激血管平滑肌细胞增殖和血栓形成等，导致或 2多元醇通路 加重血管内皮功能障碍mJ。 氧化应激状态激活多元醇通路中关键酶一醛糖还 7其 他 原酶(A11)活性，使多元醇代澍活跃。细胞内山梨醇、果糖 氧化应激通过p38丝裂原活化蛋白激酶 过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，同时细胞内肌醇 和谷胱甘肽水平下降，还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸／烟酰 部单核巨噬细胞和血管内皮细胞基质金属蛋白酶(MMPs) 胺腺嘌呤二核苷酸(NADH／NAD+)比值增高，Na+一K+- ATP酶活性下降，组织和细胞缺氧，内皮细胞受损。这些 改变促使糖尿病血管并发症的发生和发展p】。 分子的表达，介导白细胞以及其释放的炎症细胞因子和血 3己糖胺途径 管内皮细胞间的黏附作用，参与AS的发生、发展¨引。 长期高血糖使进入己糖胺代谢的葡萄糖量大大增加， 氧化应激可加快内皮祖细胞的消耗，促进EPC衰老 导致细胞内葡萄糖胺水平增高，不仅加重2型糖尿病患者 与凋亡，损伤EPC的促进血管新生和内皮修复的功能，同 肝脏、肌肉及脂肪等外周组织的胰岛素抵抗，还可剂量依 赖式抑制胰岛8细胞磷脂酶C的活性，降低磷酸肌醇水 导线粒体DNA损伤等引起内皮细胞凋亡，破坏血管内皮 解，减少三磷酸肌醇和二酰甘油的合成，抑制三磷酸肌醇／ 的完整性，导致DM血管病变发生、发展¨“。 ca2+和二酰甘油信号转导系统，抑制胰岛素分泌，使高血