中药整体药代动力学研究思路探讨.pdfVIP

[3] （2.68±1.09）h，而另有研究 表明健康志愿者口服大黄酸单体后其半衰期和达峰时间都明显 [4] [5] 增长；严春临等 研究表明家兔口服给予大黄酚后药动学过程符合一室模型，而张进文等 灌胃给予大黄提取液后大黄酚的药动学特征符合二室开放模型，这些都说明了单个化合物的 药代动力学与其在中药中的有显著差异。 2.2 中药效应成分血药浓度法 中药效应成分血药浓度法是研究单味中药或复方中药制剂给药后的药代动力学特征，与 直接血药浓度法比较，其结果更接近于中药的临床实际情况。近年 来研究者们常采用已经确证的分析方法同时对中草药的多种成分进行血药浓度检测和药 [6- 11] [6] 代动力学研究 。于志国等 对脑得生注射剂在大鼠体内的药动学进行了研究，同时检测了 葛根中三种异黄酮成分和红花中红花黄色素 A ，而脑得生注射剂是由葛根、红花、三七、川 芎和山楂 5 味药组成，实验未分析注射剂中另三种主要成分的药动学特征。虽然多组分药代 动力学同时监测了给药后体内多种成分，并对每一成分逐一进行动力学分析，能在一定程度 上反映中药的整体效应，但这些研究多数并未详尽交待选择该种成分的原因，也没有阐明多 种成分与中药整体的关系，缺乏系统深入探究，依然存在许多不足之处，难以合理地阐明中 药及复方的药动学特征。 可见血药浓度法只能部分反映“母方”，不能完全代替中药及复方的药代动力学。因此， 要想更好的研究中药及复方的药代动力学，必须重视中药多组分、多靶点作用的特有属性， 认识到中药及复方的整体观[12] 。 3 中药整体药代动力学研究思路 如何建立符合多组分、多靶点中药自身特点的中药整体药代动力学评价技术体系，目前尚 没有明确、公认的研究思路和技术方案[16] 。中药整体药代动力学的研究主要有两种思路，一 种是“中药多组分整合药代动力学研究”，此为中国药科大学王广基教授课题组在 2006 年国 家自然科学基金重点项目“中药复杂药效物质的确证及整体药代动力学研究新思路与方法” （No:）中明确提出的创新思路；另一种是“明确药代标示物（PK-markers ）”，此 为天津药物研究院刘昌孝院士在2008 年5 月上海召开的第二届亚太地区药代国际会议上提出 的新思路。下面就对这两种思路以及应用这两种思路开展中药药代动力学的研究分别进行概 述。 3.1 中药多组分整合药代动力学 中药多组分整合药代动力学的思路是从数学模型的角度，根据各成分对整体药代和药效 的权重贡献，选择合适的建模方法，将中草药的各个主要成分的药时曲线整合为一条能够表 征中草药整体在体内驻留特点的药时曲线。这项技术思路包含三个重要内容[13] ：（1）标志性 成分的确定：选择具有确切药效作用和适宜药代动力学特征的成分作为标志性成分；（2 ）多 组分药代动力学研究：获得各成分的药时曲线；（3 ）模型整合：获得能够最大程度表征中药 整体动力学特征的参数。 王广基课题组以血塞通注射液为模型药物，开展了相关研究工作。首先对血塞通注射液 所含成分进行定性定量分析并进行药效活性筛选，其中人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd,Re 和三七皂苷 R1 这 5 种成分为血塞通所含的主要成分，且具有与血塞通注射液相似的药效活性，因此选这 5 种成分作为血塞通注射液药代动力学研究的标志性成分。然后以三七总皂苷为模型药物（人 参皂苷 Rb1,Rg1,Rd,Re 和三七皂苷 R1 约占三七总皂苷含量的 80%[14] ），基于HPLC-ESI-MS 技术建立了这 5 种皂苷的同步定量分析方法[15]，开展了三七总皂苷静注及灌胃给予大鼠的多 组分整合药代动力学研究[16] ：三七总皂苷给药后，HPLC-ESI-MS 法测定人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd,Re 和三七皂苷 R1 在大鼠血浆中的药物浓度，计算这 5 种成分在大鼠体内的药动 学参数，根据各成分在 5 种成分总 AUC0-∞中所占比值自定义各成分在整合血药浓度中的权重 系数，将每一时间点下 5 种单体成分的血药浓度赋以各自的权重系数，以获得三七总皂苷的 整合血药浓度-时间曲线，结果显示所得到的三七总皂苷在大鼠体内整合血药浓度-时间曲线 符合经典的房室模型及统计矩模型进行整合药代动力学参数的求算，进而得到三七总皂苷的 整合药代动力学参数。所得结果提示基于曲线下面