SCFcKit号通路在抑郁症致病机理中的作用.pdfVIP

SCF／c．1(it信号在抑郁症致病机理中的作用 摘要 cell 干细胞因子(Stemfactor，SCF)结合受体酪氨酸激酶c—Kit后，可 转导多条信号通路。它们介导细胞增殖、存活、分化、迁移、黏附和 化学趋向等一系列生物过程。庞大数目的突变动物模型及其相关研究 表明SCF／C—Kit对黑色素细胞生成、造血作用、配子发生、以及肥大 细胞和Ca5al细胞的发育是至关重要的。虽然早在一百年前就建立了第 一个c前f突变小鼠品系，直到今天关于c—Kit分子和生理功能的报道 仍在快速增长。 在本论文中，通过D唧化学诱变，我们得到并鉴定了一个原癌基 因c哟渐的点突变小鼠品系：c．KitV922G突变小鼠，在c—Kit激酶区发 生V922G错义突变。大体上讲，该品系杂合突变小鼠表现为色素沉积 缺陷、盲肠增大，且外周血淋巴细胞数和肥大细胞数有减少的趋势， 纯合突变小鼠胚胎期致死。 我们还鉴定了一个转录因子胁3基因上的新的点突变小鼠品系： 勋翻耐刚突变小鼠，在胁3基因的第6号外显予上有一个错义突变 A894G，造成同源结构域肋的N272D突变，同时还发现在第7号 外显子上有一个同义突变C1154T。该品系杂合突变小鼠表现为腹部 色素沉积缺陷，纯合突变小鼠胚胎期致死，且伴有肢芽发育异常，露 脑畸形，心脏发育缺陷及尾部畸形等表型。 7 另外，我们发现c嘲f杂合突变小鼠具有未预料的抑郁症表型。近 年来，成年海马区的神经发生功能异常被认为是引起抑郁症的主要原 因，然而，相应的小鼠模型却并没有证实这一结论。在本论文中， c。KitV922叶杂合突变小鼠在强迫游泳和悬尾实验中明显挣扎时间减 少。为了排除其他因素的影响，我们比较了杂合突变小鼠和野生型小 鼠脑内单胺类神经递质水平和外周血激素水平，均未发现差别。同时， 成年的杂合突变小鼠表现出海马区c-Kit蛋白表达量下降及Y719(在 人类为Y721)位点磷酸化水平降低，且齿状回SGZ区新生神经元增殖 增加而分化推迟的表型，证明SCF／c．Kit信号的减弱会影响成年脑内的 神经发生过程。此外，在对192例抑郁症病人和c地基因的关联分析 实验中，我们发现了位于启动子区的一个SNP位点(．1694G／T； rs6554199)表现出阳性关联结果，后续的荧光素酶报告基因系统实 验进一步证明该位点的致病风险单倍型G可以增加c．肋的转录活性。 综上所述，通过对该新的c坳突变小鼠品系的表型分析和人类的 遗传关联分析，本论文为SCF／c．Kit信号与抑郁症致病机理之间的联系 提供了线索，这一联系有可能是通过调节成年大脑的神经发生。因此， 为我们解读了c尉t在神经系统的功能，为其多重功能研究提供了理想 动物模型。 关键词：D叫诱变，SCF／C．Kit信号，抑郁症，成年海马神经发生 ASANEW SINGNALINGACTS SCF，C．KIT BY FACTOR0FDEPRESSION ETIOLOGICAL REGULATlNGADUl月NEURoGENESIS ABSTRACT ofStemcell kinaSe，c觚t啪sduct c一硒t，areceptort)，rosine Binding factor(SCF)t0 mediateVarious signalingpamways．，nley biologicalprocesses，Such硒 multiple VaSt