米尔贝肟的非临床安全性评价及对犬蛔虫体外作用的研究.pdfVIP

摘要 摘 要 oxime)是从链霉菌属中分离而得到的大环内酯类抗生素，主要 米尔贝肟(milbemycin 由米尔贝霉素A3肟和米尔贝霉素A4肟按2：8比例组成的混合物。为了探讨其安全性，本研 究利用小鼠经口急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠 长期毒性试验等方法对米尔贝肟进行了药物毒理学安全性评价。小鼠急性毒性试验结果表 明，米尔贝肟对昆明系小白鼠毒性很低，并且有显著的性别差异，其对雄性和雌性小白鼠的 LD50分别为1832 mg·kg1，95％可信限为1637．57～2022．08mg-k百1和603．95-- mg·kg-1和727 868．96 mg．k91：Ames试验结果表明，各剂量组回变菌落数均未超过阴性对照组回变菌落数 的2倍，亦无剂量——反应关系。在小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验中，米尔贝肟未引起骨 髓嗜多染红细胞微核率的增加。在精子畸形试验中，各剂量组精子畸形率差异不显著，亦无 剂量——反应关系。采用Wistar大鼠进行米尔贝肟的三个月慢性毒性实验，给药后一个月， 高剂量组大鼠出现精神沉郁，但给药停止后症状随之消失，其他组动物外观体征和行为活动 未发生明显变化；血液学指标各给药组均无明显差异；血液生化指标均在正常范围内；高剂 量组肺脏、肝脏、小肠、脾脏出现轻微病理变化，但在恢复期均恢复正常。其他组织，未见 异常。 为满足临床应用的需要，本文就米尔贝肟对犬蛔虫的体外作用进行了研究。从哈尔滨周 边地区杂种犬小肠分离犬蛔虫成虫，观察在104、lO一、10由、10～、10。8 g·mL_浓度下，给药 剂量组米尔贝肟对犬蛔虫虫体抑制作用的有效率均达到100％，而10～、10诺g-mLd剂量组的 有效率为66％，药物对虫体活力的影响程度与药物剂量有很大的关系。按照上述浓度进行药 物对犬蛔虫卵作用试验，结果表明，随着药物浓度增大，虫卵孵育所需时间延长，V期幼虫 所占比例也有所下降：将与药物作用后并发育为V期的蛔虫卵对小鼠进行感染，结果显示米 尔贝肟能明显减弱虫卵的感染力。正常发育的感染性犬蛔虫卵与10一、lO西、10句g-mL’1米尔 贝肟作用后，灌服小鼠(约1000个虫卵)。感染3d、5d后对小鼠进行剖检，观察肺脏损害 情况并进行病理观察。结果表明，感染3d和5d后，灌服低浓度药物(10。7g·mL。)且作用 12h虫卵的小鼠，肺脏呈明显病变。而高浓度药物(10。6、105 g-mL以)作用相同时间，肺脏 病变轻微甚至无变化。 关键词米尔贝肟；毒理学安全性评价：犬蛔虫；体外疗效 Abstract EvaluationandinVitro Non—Clinical Safety Studyagainst ToxocaraCanisof Oxime Milbemycin Abstract oximeisoneofaseriesofantibiotics fermentation Miibemycin producedthrough by aureolacrimosus．Thesubstanceis a mixtureof Streptomyceshygroscopicussubspecies oximeand oximeata2：8ratio．The ofthis wasto A3 A4 milbem