5-氨基吡唑及5-氨基三唑类成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂的设计合成有机化学.pdfVIP

DOI: 10.6023/cjoc201503045 研究论文 有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE 5-氨基吡唑及5-氨基三唑类成纤维细胞生长因子 受体激酶抑制剂的设计合成 董 潜†,a 彭 霞†,b 王 雯a 戴 阳b 赵伟利a 艾 菁*,b 董肖椿*,a (a 复旦大学药学院 上海 201203) (b 中国科学院上海药物研究所 肿瘤药理室 上海 201203) 摘要 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研发的前沿热点. 本研究以 Debio1347 为先导化 合物, 依据其与 FGFR 蛋白的对接结果, 设计并合成了 11 个 5-氨基吡唑及 5-氨基-1,2,3-三唑类 FGFR 抑制剂. 测定了 化合物对受体酪氨酸激酶FGFR2 以及FGFR2 依赖型胃癌细胞株(SNU16)的体外抑制活性, 并对其构效关系进了初步的 探讨. 其中, 1-[5-氨基-1-(2- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(1H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基) 甲酮(8)与 1-[5-氨 基-1-(2- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基) 甲酮(18)在酶水平上表现出了与 Debio1347 (3.5 nmol•L－1)相近的活性, 其 IC50 值分别为 3.3, 2.3 nmol•L－1; 在细胞水平上, 化合物 8 和 18 与 Debio1347 (37.7 nmol• L－1)相比较活性略微降低, 其 IC50 值分别为 77.3, 155.2 nmol•L－1. 关键词 5-氨基吡唑; 5-氨基-1,2,3-三唑; FGFR 抑制剂; 抗肿瘤药物 Design and Synthesis of 5-Aminopyrazole and 5-Aminotriazole Derivatives as Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors Dong, Qian†,a Peng, Xia†,b Wang, Wena Dai, Yangb a ,b ,a Zhao, Weili Ai, Jing * Dong, Xiaochun * a ( School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203)