食品毒理学2015生殖毒理学.pdf

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1生殖发育毒性及其评价 柳春红 liuch@scau.edu.cn 华南农业大学 食品学院 第 八 章 一、概述 二、发育毒性和致畸性 三、雄性生殖毒性 四、雌性生殖毒性 五、繁殖试验 本章内容 ? 生殖是使种族延续的各种生理过程的总称。生殖过 程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程: 精子的发生、卵的形成、配子的释放、受精、卵裂 和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩. ? 广义的生殖还包括: 新生儿期、哺乳期、直至性成 熟的整个时期 一、概 述 ? 现代实验畸胎学始于19世纪初 从畸胎学到发育毒理学 ? 作用时间对决定畸形类型更为关键 ? 反应停事件促进研究以及管理 ? 1966年FDA提出三段生殖毒性试验指南 ? 80年代EPA提出可疑发育毒物危险度评价 指 南,首次明确提出对发育毒性的评价 二、发育毒性和致畸性 1、基本概念 ? 畸形:器官形态的异常。 ? 致畸物:在一定剂量下,凡能通过母体对胚胎或胎儿正 常发育过程造成干扰,使子代出生后具有畸形的化合物. ? 致畸作用:在妊娠期(出生前)接触外源性理化因素引 起后代结构畸形的特性或作用。 ? 选择性致畸物:能在无明显母体毒性剂量下诱发畸形。 二、发育毒性和致畸性 ? 胚胎毒性:外源性理化因素造成的着床前后直到 器官形成期结束的所有毒性表现 ? 胎儿毒性:器官形成期结束后的因素引发的任何 毒性表现(死亡、低体重、骨化迟缓、功能缺陷 以及结构异常)。 2二、发育毒性和致畸性 ? 发育毒性:个体在出生前暴露于受试物、发育成 为成体之前(包括胚期、胎期以及出生后)出现 的有害作用。 ——发育生物体的结构异常 ——生长改变 ——功能缺陷 ——死亡 二、发育毒性和致畸性 2、致畸作用的毒理学特点 ? 发育各阶段毒性作用特点和致畸敏感期 (一)着床前期 ? 分化前期,从受精时算起,到完成着床之前的一段时间。 ? 着床前丢失(preimplantation loss):未分化细胞受 化学毒物损伤而致胚泡死亡。 二、发育毒性和致畸性 ? 器官结构畸形 ? 胚胎死亡 ? 吸收胎(resorption) ? 流产 致畸敏感期或致畸作用危险期(critical period) (二)器官形成期 孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 二、发育毒性和致畸性 (二)器官形成期 ? 各个器官发育最旺盛时感受性最强,不同器官的敏感 期(target window)不同,且有交叉重叠 ? 表现 ? 在器官形成期中不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形 ? 同一天染毒可引起多个器官受损 反应停的敏感期:末次月经后第34到50天 ? 第35--37天:耳朵畸形和听力缺失 ? 第39--41天:胎儿上肢缺失 ? 第43--44天:双手呈海豹样3指畸形 ? 第46--48天:胎儿拇指畸形 3二、发育毒性和致畸性 (三)胎儿期 器官形成结束后直到分娩的一段时间 以组织分化、生长和生理学的成熟为基本特色 接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应 ? 全身生长迟缓 ? 特异的功能障碍 ? 经胎盘致癌 ? 偶见死胎 2、致畸作用的毒理学特点 ? 发育毒性剂量-反应模式和阈值问题 发育毒性效应主要是胚胎致死,畸形和生长迟缓。 其剂量-反应(效应)关系十分复杂,并且因化学物 的类型,暴露的时间和剂量而改变。 二、发育毒性和致畸性 (1)除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外,正常胎、生长 迟缓和结构畸形同时存在 发育毒性的剂量-反应模式 (2)在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸,甚至全窝致畸 发育毒性的剂量-反应模式 (3)有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生 发育毒性的剂量-反应模式 ?需要极大的样本数,难以用实验找出一个发生 率很低的剂量-反应关系 ? 多数发育毒性机制还不了解,或支持或不支持 阈值的存在 发育毒性的阈值概念 42、致畸作用的毒理学特点 ? 发育毒性的物种差异 不同物种的致畸作用不一致 种间差异:同一物种的不同品系之间存在差异个体差异 二、发育毒性和致畸性 3、致畸作用机理 ? 干扰基因表达 ? 基因突变与染色体畸变 ? 损伤细胞和分子水平的翻译 ? 细胞凋亡 ? 干扰细胞交互作用 ? 通过胎盘毒性引起发育毒性 ? 干扰母体稳态 ? 内分泌干扰作用 二、发育毒性和致畸性 干扰基因表达 ? 在培养的小鼠胚胎中用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因 Wnt-1或Wnt-3a,可产生中脑和后脑,或中脑、后脑和脊髓 的畸形; ? 剔除Wnt-1基因的突变小鼠也可产生中脑和后脑的畸形; ? 向小鼠胚胎中加入鸡的?-肌动蛋白启动子时,Hox-1.1 基因表达,并产生多种颅脸部和颈椎的畸形。 基因突变与染色体畸变 诱变原具有潜在致畸性,如电离辐射、烷化剂、亚硝 酸盐、多数致癌物都可能致畸. 妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜内注入CP及

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