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1生殖发育毒性及其评价
柳春红 liuch@scau.edu.cn
华南农业大学 食品学院
第 八 章
一、概述
二、发育毒性和致畸性
三、雄性生殖毒性
四、雌性生殖毒性
五、繁殖试验
本章内容
? 生殖是使种族延续的各种生理过程的总称。生殖过
程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程:
精子的发生、卵的形成、配子的释放、受精、卵裂
和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩.
? 广义的生殖还包括: 新生儿期、哺乳期、直至性成
熟的整个时期
一、概 述
? 现代实验畸胎学始于19世纪初
从畸胎学到发育毒理学
? 作用时间对决定畸形类型更为关键
? 反应停事件促进研究以及管理
? 1966年FDA提出三段生殖毒性试验指南
? 80年代EPA提出可疑发育毒物危险度评价 指
南,首次明确提出对发育毒性的评价
二、发育毒性和致畸性
1、基本概念
? 畸形:器官形态的异常。
? 致畸物:在一定剂量下,凡能通过母体对胚胎或胎儿正
常发育过程造成干扰,使子代出生后具有畸形的化合物.
? 致畸作用:在妊娠期(出生前)接触外源性理化因素引
起后代结构畸形的特性或作用。
? 选择性致畸物:能在无明显母体毒性剂量下诱发畸形。
二、发育毒性和致畸性
? 胚胎毒性:外源性理化因素造成的着床前后直到
器官形成期结束的所有毒性表现
? 胎儿毒性:器官形成期结束后的因素引发的任何
毒性表现(死亡、低体重、骨化迟缓、功能缺陷
以及结构异常)。
2二、发育毒性和致畸性
? 发育毒性:个体在出生前暴露于受试物、发育成
为成体之前(包括胚期、胎期以及出生后)出现
的有害作用。
——发育生物体的结构异常
——生长改变
——功能缺陷
——死亡
二、发育毒性和致畸性
2、致畸作用的毒理学特点
? 发育各阶段毒性作用特点和致畸敏感期
(一)着床前期
? 分化前期,从受精时算起,到完成着床之前的一段时间。
? 着床前丢失(preimplantation loss):未分化细胞受
化学毒物损伤而致胚泡死亡。
二、发育毒性和致畸性
? 器官结构畸形
? 胚胎死亡
? 吸收胎(resorption)
? 流产
致畸敏感期或致畸作用危险期(critical period)
(二)器官形成期
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间
二、发育毒性和致畸性
(二)器官形成期
? 各个器官发育最旺盛时感受性最强,不同器官的敏感
期(target window)不同,且有交叉重叠
? 表现
? 在器官形成期中不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形
? 同一天染毒可引起多个器官受损
反应停的敏感期:末次月经后第34到50天
? 第35--37天:耳朵畸形和听力缺失
? 第39--41天:胎儿上肢缺失
? 第43--44天:双手呈海豹样3指畸形
? 第46--48天:胎儿拇指畸形
3二、发育毒性和致畸性
(三)胎儿期
器官形成结束后直到分娩的一段时间
以组织分化、生长和生理学的成熟为基本特色
接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应
? 全身生长迟缓
? 特异的功能障碍
? 经胎盘致癌
? 偶见死胎
2、致畸作用的毒理学特点
? 发育毒性剂量-反应模式和阈值问题
发育毒性效应主要是胚胎致死,畸形和生长迟缓。
其剂量-反应(效应)关系十分复杂,并且因化学物
的类型,暴露的时间和剂量而改变。
二、发育毒性和致畸性
(1)除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外,正常胎、生长
迟缓和结构畸形同时存在
发育毒性的剂量-反应模式
(2)在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸,甚至全窝致畸
发育毒性的剂量-反应模式
(3)有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生
发育毒性的剂量-反应模式
?需要极大的样本数,难以用实验找出一个发生
率很低的剂量-反应关系
? 多数发育毒性机制还不了解,或支持或不支持
阈值的存在
发育毒性的阈值概念
42、致畸作用的毒理学特点
? 发育毒性的物种差异
不同物种的致畸作用不一致
种间差异:同一物种的不同品系之间存在差异个体差异
二、发育毒性和致畸性
3、致畸作用机理
? 干扰基因表达
? 基因突变与染色体畸变
? 损伤细胞和分子水平的翻译
? 细胞凋亡
? 干扰细胞交互作用
? 通过胎盘毒性引起发育毒性
? 干扰母体稳态
? 内分泌干扰作用
二、发育毒性和致畸性
干扰基因表达
? 在培养的小鼠胚胎中用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因
Wnt-1或Wnt-3a,可产生中脑和后脑,或中脑、后脑和脊髓
的畸形;
? 剔除Wnt-1基因的突变小鼠也可产生中脑和后脑的畸形;
? 向小鼠胚胎中加入鸡的?-肌动蛋白启动子时,Hox-1.1
基因表达,并产生多种颅脸部和颈椎的畸形。
基因突变与染色体畸变
诱变原具有潜在致畸性,如电离辐射、烷化剂、亚硝
酸盐、多数致癌物都可能致畸.
妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜内注入CP及
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