基于PPARs为靶点抗糖尿病药物探究进展.doc

基于PPARs为靶点抗糖尿病药物探究进展（安徽中医学院 药学院/安徽省现代中药重点实验室，安徽 合肥 230031）?? 摘 要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。? 关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症? 中图分类号：R977.1+5文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0129-03 过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。? 1 PPARα/γ双重激动剂 ? 与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1， 3-氧苯基去氢哌啶、1， 4-氧苯基去氢哌啶和1， 3-氧苯基-β， γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。另外Parmenon等人以4， 4-二甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉为先导物合成了对PPARα作用较弱，对PPARγ不完全激动的化合物（3）[3]，又在其基础上对羰基进行改造，并进一步发现化合物(4)[3]对人类PPARα、γ的表达分别为114 nM，7.85nM，对PPARγ的激动程度达95%，具有PPARα/γ双重激动剂作用；从合成苯丙酸类衍生物（5-8）（4） [4]中发现化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和PPARγ基因选择性粘合时，单键化合物能缓和的和联结点结合在一起，导致5-甲基-2-苯基?唑的空间立体基团掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘结部位移动，这些化合物与这个靶点相互作用，由于残基的不同和PPARα、PPARγ亚型很好的结合；其中化合物（5）对人类的PPARα、γ的表达IC50分别为185 nM，912 nM；EC50分别为140 nM、623 nM，并对人类PPARγ的激动程度达到94%，其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点，具有成为预防和治疗2 型糖尿病药物的潜力。? 2 PPARδ/γ双重激动剂? 由于服用PPARγ激动剂后引起体重增加等不良反应，而PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，因此在优缺互补的基础上，Qi等人发现化合物（9）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、50 nM；而化合物（10）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究发 现，与rosiglitazone相比，在相同剂量时，有显著的降低血糖和减轻rosiglitazone引起体重增加的副作用[5]，完全符合双重激动剂的特点；另外GONZALEZ[6]发现化合物（11）具有PPARδ/γ双重激动剂的特点，且对人类的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=3