转录因子FoxO1在糖尿病中的作用研究.pdfVIP

生理科学进展 2014年第45卷第 1期 转录因子 FoxO1在糖尿病中的作用研究术 陈锦文 王卓飞 铁 璐 李学军 (北京大学医学部基础医学院药理学系，北京 100191) 摘要 在糖尿病 的进程 中，常伴随有多种蛋 白质的表达水平及功能的改变。叉头框蛋 白1 (FOXO1)蛋 白是人体 内重要的转录因子，可以调节机体中多种基因的表达，包括与糖脂代谢、胰岛 素抵抗、胰岛B细胞增殖分化和凋亡、线粒体功能以及细胞 自噬密切相关的基因。近年来，随着技 术的不断进步，越来越多的实验结果表明，FoxO1可以通过上述不同的途径参与糖尿病的形成及其 相关肝脏、血管、神经、心脏并发症的发展。研究FoxO1在糖尿病及其并发症中的作用，有助于为 寻找糖尿病及其并发症的治疗靶点提供新思路。 关键词 FoxO1；糖尿病；胰岛素抵抗；心血管；神经 中图分类号 R966；R587 转录因子是参与真核细胞基因转录调控的一类 B细胞和血管内皮细胞中；FoxO3a主要表达于肿瘤 蛋白质反式作用因子。叉头框蛋 白(forkheadbox 细胞和肾脏；FoxO4主要表达于肌肉组织 。 O，FOXO)是 Forkhead蛋 白家族的一个亚群，是一 (二)共价修饰 类重要的转录因子。FoxO1是 FoxO家族的成员之 1．磷酸化修饰：FoxO蛋白是胰岛素／胰岛素样 一 ， 可广泛作用于脂肪细胞、心肌细胞、肝细胞、胰岛 生长因子信号通路中的重要分子。胰岛素及胰岛素 G细胞等多种细胞，参与调控细胞的增殖与分化、自 样生长 因子结合于胰岛素受体 (insulinreceptor， 噬、以及线粒体功能，并且可以参与胰岛素的合成以 InR)，激活胰 岛素受体底物 (insulinreceptorsub— 及胰岛素对肝细胞糖脂代谢的调节。探究 FoxO1 strate，IRS)，通过磷脂酰肌醇3激酶 (phosphatidyli· 在糖尿病及其并发症中的作用机制，有助于确定糖 nositol3-kinase，PDK)激活 Akt，使 FoxO1、FoxO3、 尿病及其并发症的新治疗靶点。本文就 FoxO1在 FoxO4蛋 白在 3个位点磷酸化，FoxO1蛋 白磷酸化 糖尿病及其并发症中的作用及其机制进行综述。 残基为Thr24、Ser256、Ser319，FoxO3和 FoxO4蛋 白 一 、 FoxO蛋白简介 磷酸化残基为对应的氨基酸残基，但位置略有不同 (一)结构与表达 2000年，国际命名委员会正 (Burgering等．2003)。磷酸化的FoxO蛋 白与细胞 式将Fox作为统一的符号来代表叉头框蛋 白质，100 核中的伴侣蛋白14．3．3结合，促进 FoxO从细胞核 多个Fox家族成员分属于 17个亚家族，每一个亚家 转移至细胞浆，在细胞浆 中，伴侣蛋 白14-3-3将 族用一个字母表示，亚家族中每一个蛋 白质用一个 FoxO核定位信号封闭，使其定位于细胞浆中(Rena 阿拉伯数字表示 (Kaestner等．2000) 等．2001)。FoxO的核定位减少，其转录活性也随 哺乳动物有四个 0亚型叉头框蛋 白质 (FoxO) 之下降。 的同源基因，分别为FoxO1、FoxO3a、FoxO4和 FoxO6 受PI3K／Akt调节的FoxO磷酸化是 FoxO磷酸 (Salih等．2008)。FoxO蛋 白由四个结构域组成： 化的最主要方式，除此之外，FoxO家族的各成员也 DNA结合区及其下游的核定位信号肽、核输出序列 有其各 自的磷酸化途径。周期蛋 白依赖性激酶 2 和转录活性结构域 (Obsil等．2008)。DNA结合区 (cyclin．dependentkinase2，CDK2)可以使FoxO1在 又称 “叉头区”，约含 100个氨基酸，三个 O．／螺旋 H1、H2、H3依次排列组成核心部分，两侧连接了两