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达希纳(尼洛替尼)毒副反应及处理 * TAS1470712 达希纳?：强效精准的新一代TKI 商品名：达希纳? 剂量/剂型： 200mg x 112粒/盒 用法用量：400mg BID，间隔12小时给药 饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用 TASIGNA? (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; July 2009. 达希纳? ：药代动力学 吸收 绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收 峰浓度 (Tmax)：口服给药后3小时达峰 与食物同服： 峰浓度和曲线下面积(AUC)比空腹时高 饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15% 吸收可饱和 分布 大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合 血液 — 血浆比0.68 代谢 在肝脏 通过CYP3A4 尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分 消除 7天内约可排泄超过所给药物剂量的90% ，主要从粪便排泄 消除半衰期约为17小时 TASIGNA? (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007. 禁食状态下的暴露量 达希纳?正确给药，疗效最佳 15% 29% 82% 33% 55% 112% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 便餐后2小时 便餐后30分钟 高脂餐后30分钟 AUC Cmax Tanaka et al. J Clin Oncol 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095). TASIGNA? Basic Prescribing Information, Oct. 2006. 400mg BID ，间隔 12小时给药 饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用 应该避免进食葡萄柚汁、杨桃、和其他已知的有抑制CYP3A4作用的食物 胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊 * CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且易处理 达希纳?二线治疗CML-CP时，血液学不良事件发生率低，持续时间短暂 所有级别 3/4级 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 患者百分比 53% 11% 53% 31% 58% 30% 80% 60% 40% 20% 0% * 3/4级血液学不良事件 中位持续时间 (天) 8 15 22 3/4级血液学不良事件 中位发生时间 (天) 85.5 60 42 Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464 [abstract 1129] (poster). 血液学不良事件管理方案（慢性期） 对于严重血液学不良事件无法耐受的患者，首先考虑暂停治疗 严重血液学不良事件，可考虑输注血小板、G-CSF TASIGNA? Basic Prescribing Information, Oct. 2006 Hao Jiang . Oncology Times. 2011. 暂停达希纳?治疗 ANC 1×109 /L，或 血小板50×109/L 达希纳?起始剂量400 mg 每日两次 ANC1×109/L或 血小板50×109/L持续时间大于2周 2周内恢复 ANC 1×109/L或血小板50×109/L 降低达希纳?治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗 重新恢复达希纳?治疗剂量至 400mg 每日两次 2周内 * 达希纳?二线治疗CML-CP时，非血液学不良事件发生率低 CP （N=321） AP （N=137） 所有AE （%） 3/4级AE （%） 所有AE （%） 3/4级AE （%） 皮疹 31 2 21 0 瘙痒 26 1 18 0 恶心 25 1 9 1 乏力 20 1 9 1 头痛 18 2 8 1 腹泻 12 2 9 1 呕吐 13 1 NA NA 便秘 13 1 9 0 达希纳?治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见 Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029. le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057. * 推荐的非血液学不良事件处理方法 不良事件 处理方法 皮疹 局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗 瘙痒