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第13章 抗高血压药 Antihypertensive drugs 高血压是最常见的心脑血管疾病。 现行诊断标准 (WHO,1999 )： 成年人动脉血压（收缩压/舒张压）140/90mmHg 高血压常常合并高血脂、糖尿病和肥胖，引起心、脑、肾等脏器的并发症。合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。 我国卫生部将每年10月8日定为全国防治高血压日，以唤醒全社会对高血压严重危害的高度重视。 13-1 血管紧张素II转化酶抑制剂 目 录 一、抗高血压药物的作用机制和分类 二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS） 三、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的设 计、先导物的发现和结构优化 四、ACEI的结构特点及构效关系 一、抗高血压药物的作用机制和分类 抗高血压药物的作用机制 精神紧张 中枢神经系统 传出神经系统 神经节 靶器官 二、肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone 血容量增加 肾素 Renin 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS） 肾素抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂 (Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) 血管紧张素II受体拮抗剂 影响RAS系统的抗高血压药 血压下降 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 血管舒张 血管紧张素转化酶（ACE）的作用 副作用 耐药性 三、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的设计、先导物的发现和结构优化 从酶的作用发现先导物—— 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的设计 ACE的功能 天然ACE底物序列 天然 ACE抑制剂的发现 蛇毒提取物, BPFs，增强缓激肽作用，抑制AngⅠ转化为 AngⅡ 与ACE极类似羧肽酶A的结构和水解机制 每克ACE分子含有一克原子Zn++ 替普罗肽(Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗压素) peptidyl-Ile-Pro-Pro Hypothetical active site of carboxypeptidase A 羧肽酶A与底物作用模式 苄基琥珀酸 Hypothetical binding of inhibitors to ACE 羧烷酰基脯氨酸 羧基端水解两个氨基酸，多出两个作用点 剪切键 含巯基的ACEI 巯甲丙脯酸，天然二肽模拟物 活性最强的原药 乙酸硫酯 特点：分子脂溶性增强，有利于口服；逐渐释放原药，作用时间延长，毒性降低。 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型（天然氨基酸构型） 巯基不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸 又名开博通、巯甲丙脯酸 卡托普利（Captopril）的结构、性质和应用 口服，70%肠道吸收；以原形（40-50%）或其二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式从尿中排泄。 适应症: 用于高血压；充血性心力衰竭（降低心脏负荷） 心血管系统药物的特点之一：往往可针对多种疾病 副作用：咳嗽；斑丘疹，味觉障碍 卡托普利（Captopril）的代谢 含羧基的ACEI 增加结合位点；前药。 第二代：含羧基的ACEI 拼合五元环 引入螺环 吡咯环是结构修饰的重点，增加取代基，引入其他环，或拼合其他环系 第二代：含羧基的ACEI 第三代：含膦酸（酯）基的ACEI 福辛普利 Fosinopril 福辛普利拉 Fosinoprilat ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 四、ACEI的结构特点及构效关系 含