钙火花诱发气管平滑肌收缩机制的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 钙火花诱发气管平滑肌收缩机制的研究进展 罗小静 刘庆华 　　（中南民族大学生命科学学院医学生物研究所 湖北武汉 430074） 　　【摘要】 钙火花(Ca2+ spark)是细胞内质网上一个或者一簇兰尼碱受体(Ryanodine Receptor)通道开放引起的自发的一过性的局部钙升高。其可作为一种正反馈调节元件介导气管平滑肌收缩，包括直接提高细胞整体内钙浓度及通过激活钙激活的Cl- 通道（ClCa）使细胞膜电位去极化，激活电压依赖性钙通道，介导外钙进入。相反，钙火花还可作为一个负反馈调节元件调控气管平滑肌收缩，即通过激活大电导钾通道（BKCa）使细胞膜电位超极化间接抑制外钙进入。钙火花调控的最终结果导致了气管平滑肌的收缩。 　　【关键词】 钙火花 气管平滑肌 兰尼碱受体 　　【中图分类号】R31 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）02-0049-02 　　前言 　　钙离子作为一种细胞信使，可通过激活钙离子及钙调蛋白依赖性的肌球蛋白轻链激酶（MLCK），进而调控平滑肌的收缩。长久以来，人们一直认为钙信号引起各种生理反应的必要条件是胞质中的钙离子浓度在整体空间上均匀地提高。但随着对细胞内钙信号研究手段的进步和认识的深入，人们在心肌细胞[1]，气管、血管和消化道等平滑肌细胞中又观测到一种新的钙活动，即钙火花。这一发现彻底改变了人们之前的认识。钙火花是细胞内质网上一个或者一簇兰尼碱受体通道开放引起的一过性的局部钙释放活动。一个钙火花可以使胞质局部钙浓度出现显著提高，但它对细胞整体内钙水平的提高影响很小[2, 3]。这种局部钙离子浓度升高可以调控一些钙依赖性的细胞活动，而不依赖于细胞整体钙水平的提高。 　　有趣的是，在不同的平滑肌细胞中钙火花引起的生理反应也是不同的。比如，钙火花在气管平滑肌中引起收缩[4, 5]，而在脑动脉平滑肌中却引起舒张[6]。这其中的奥秘吸引着许多科学家孜孜不倦地探索。本文的目的是对钙火花介导气管平滑肌收缩的机制做一概述。 　　1 气管平滑肌细胞中的钙火花 　　钙火花的发现得益于激光扫描共聚焦显微镜和钙离子荧光指示剂fluo 3的发明。已有众多证据表明钙火花是细胞内质网上一个或者一簇兰尼碱受体通道开放引起的钙活动，而且它可以被兰尼碱，电压，钙离子和咖啡因等因素调控。具体到气管平滑肌细胞上，一个钙火花引起的钙离子变化为50-120 nM，可引起气管平滑肌细胞的收缩，而且能被咖啡因激活。此外，低浓度的兰尼碱可激活钙火花，而高浓度兰尼碱则对其有抑制作用[7]。 　　2 钙火花与气管平滑肌收缩 　　2.1钙火花对气管平滑肌收缩的正反馈调节 　　钙火花对气管平滑肌收缩的正反馈调节分为直接和间接两种。直接正反馈调节就是，钙火花的产生可以通过触发钙离子依赖性的钙离子释放（CICR）过程提高细胞内整体钙离子浓度，进而激活肌球蛋白轻链激酶，最终导致气管平滑肌收缩。 　　除此以外，钙火花还可调控细胞内其他生理反应间接导致气管平滑肌收缩。首先，发生在内质网膜上的钙火花可激活临近的细胞质膜上的一种氯离子通道，此通道在气管平滑肌细胞质膜上有大量分布，且可以被钙火花引起的内钙增加直接激活，被称作钙离子激活的氯离子通道（ClCa）。许多ClCa同时被激活便可产生自发性的内向电流（STICs）[8]，即胞质内的氯离子流向细胞外。由于氯离子带有负电荷，大量氯离子外流就会引起细胞膜电位趋向去极化，一旦去极化到一定程度，细胞膜上的电压依赖性的钙离子通道（VDCC）便会开放，外钙进入，引起气管平滑肌收缩。 　　2.2钙火花对气管平滑肌收缩的负反馈调节 　　然而，在平滑肌细胞中还存在另一种机制与上述调控相抗衡。原因是，可产生钙火花的兰尼碱受体在空间上非常靠近细胞质膜，钙火花不仅可以激活ClCa，同时还能激活膜上的一种钾离子通道（BKCa）产生自发性的外向电流（STOCs）[3]，而且钙火花还可以显著提高BKCa通道的开放机率。大量钾离子通过BKCa通道由胞内流向胞外无疑会引起膜电位发生超极化，使膜电位达到VDCC的阈电压的机率大大减小，从而减少外钙进入，最终引起气管平滑肌舒张。 　　2.3钙火花介导气管平滑肌收缩 　　从上可知，钙火花对气管平滑肌既存在收缩机制又有舒张机制，但为何最终结果是引起其收缩呢？根源在于STICs和STOCs的显著差异。第一，参与STICs和STOCs的ClCa和BKCa通道数不同。在正常生理状态下，STICs和STOCs的幅度并没有很大差异，但是BKCa通道的电导是ClCa通道的约30倍。因此，钙火花位点附近存在大密度的ClCa通道。第二，STICs的衰退时