钙离子与人体肿瘤.docVIP

精品论文 参考文献 钙离子与人体肿瘤 牛振明 邢文儒 （河南太康县高朗乡安庙诊所 461400） 【中图分类号】R73 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）50-0081-03 【摘要】 通过Ga++对肿瘤细胞的多种改变和主要特征的影响及Ga++启动的多条环形信号转导通路的形成，探讨Ga++通过多条途径在多个环节对肿瘤的发生、发展、增殖等方面所起的作用，说明胞内Ga++的长期增多是肿瘤发生发展的必要条件，很可能也是细胞癌变的起因，值得深入研究。 【关键词】 钙离子 肿瘤 前言：有报道指出，钙释放激活钙电流、钙浓度变化、肌动蛋白网络解聚是细胞增殖的首要条件[1]。说明Ga++在细胞癌变过程中起了非常重要的作用。 肿瘤细胞中的Ga++浓度远高于正常细胞：转化细胞内钙结合蛋白质/钙调蛋白含量比正常细胞多2倍[2]；肿瘤细胞L型和T型钙通道高表达[1]；钙依赖性的蛋白激酶c（PKC）[3]、磷脂酶A2（PLA2）[3]、磷脂酶c（PLC）等在肿瘤中的活性升高；Ga++和钙调素激活的一氧化氮合酶（iNOS)[4.5]、Na+/H+转运蛋白（NHE）[6.7]在癌细胞中高表达等等都证明了这一事实。 很多因素对细胞的刺激都能引起胞外钙内流，Ga++信号及其产物也可使胞内Ga++增多。见下图： Ga++启动的这些信号通路又能增加胞内Ga++，连续启动Ga++信号通路，使钙通道病理性地开放，导致细胞内Ga++浓度长期居高不下，使多条信号通路不停地运转，此可称为Ga++启动的环形信号转导通路，它能影响到细胞的机能、代谢和生存环境，并可能因此启动细胞的癌变过程。 外钙内流和内钙释放是细胞周期和细胞增殖最基本的信号转导途径[1]。 Ga++对癌细胞的各种变化及特征几乎都直接或间接地发挥着促进作用。 一、与癌细胞的增殖、侵袭 (1） 磷脂酶c（PLC）是Ga++ 依赖性磷脂酶，又可被Ga++ 激活。PLC活化水解肌醇磷脂产生的两个第二信使三磷酸肌醇（IP3）和甘油二脂（DAG）都有促进细胞增殖的功能，IP3通过提高胞内Ga++浓度调节细胞增殖，DAG则通过激活Ga++依赖的PKC，促进细胞膜Na+/H+交换，进而升高胞质pH促进细胞增殖[5]。由此推测，细胞内高浓度的Ga++持续的激活PLC也能引起细胞增生恶变。 (2） 蛋白激酶c（PKC）是Ga++依赖性激酶，被Ga++ 和DAG激活。去分化性增殖和恶性增殖往往伴有PKC的活力上升[3]；PKC是磷脂代谢刺激细胞增殖通路中关键的组分，其异常活化是肿瘤的起因之一[2]；PKC可激活NHE，通过升高胞质pH促进细胞增殖；PKC又参与能引起细胞分裂的Raf的活化途径[2]。而PKC在肿瘤中的含量、活性显著增高[3]。因此，Ga++ 与DAG共同激活PKC可能也是细胞增殖的主要原因之一。 (3） Na+/H+转运蛋白（NHE）在肿瘤中的活性、功能明显增强，在多种肿瘤细胞中都有过高表达[8.9]，其过度活化可升高胞质pH,使细胞内偏碱，而细胞内各种代谢酶的最适pH偏碱性，所以，代谢酶的活性增强，蛋白质、DNA、RNA合成增加，引起细胞增生活跃。同时，pH升高也可阻止细胞凋亡[6]。并有报道说，NHE泵依赖性的细胞内碱化是细胞恶性转化的早期事件[8.9.6]。细胞内高浓度的Ga++可通过多条途径激活NHE，如：Ga++促进肌动蛋白细丝解聚，从而解除对Na+/H+交换体、Na+-K+-2Ci-共转运体的抑制，激活NHE[1]；通过PKC激活NHE；通过激活钙调素增强NHE的活性[9、7]，通过二脂酰甘油激活NHE[10]等等。所以，NHE活化在肿瘤的发生发展中所起的巨大作用与Ga++是密切相关的。 上述三条应该是连续的，即： 从细胞内Ga++增多到NHE激活每一个环节都有Ga++的参与，最终引起胞内外的碱性化。这是细胞增殖的必要条件。 (4）Ras信号通路介导大多数生长因子引起的细胞增殖，其持续激活可导致细胞不受控制的增殖。Ras的激活性突变在肿瘤中的发生率很高[2]。而通过L型钙通道的Ga++内流在30s内即可激活Ras[4]。所以认为，细胞内高浓度的Ga++可长期激活Ras，导致细胞增殖失控；其次，活化状态的Ras持续的激活PLC产生第二信使也可造成细胞不可控制的增殖、恶变[11]；第三，PI3K是Ras下游的一个直接效应物[12]，所以，Ga++又可通过Ras活化PI3K,启动PI3K信号通路参与细胞的增生过程。 (5）有实验证明，把人或