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甲型肝炎与甲肝减毒活疫苗 浙江普康生物技术股份有限公司 重庆智飞生物制品有限公司 一 概述： .甲型肝炎是由甲型肝炎病毒HAV（hepatitis A virus）引起的急性传染性疾病。 ? 甲型肝炎世界各地都有发病，年发病数200万。 经济欠发达国家，特别是热带、亚热带地区，幼儿期普遍受感染。 ? 我国是甲肝高发的国家，不少地区甲肝年发病率100/10万。90年代以前全国年发病60 ~ 100万例。 ? 青少年 及儿童是主要的发病对象。近几年，成年人的发病率也呈上升趋势。 流行特征（1）： 甲肝每5-10年为一个流行周期，冬春季是高发季节。甲肝的流行与社会经济的发达和环境卫生水平密切相关。 甲肝病毒感染率，发展中国家高，发达国家低。我国沿海地区、北方地区高，南方地区低。 免疫水平低者，当水、食物等被病毒污染时，就比较容易引起流行。 流行特征（2）： 潜伏期和发病后几天内的粪便和血液有传染性。甲肝病毒从粪便中排出起始于发病前1-2周，发病时达高峰。 甲肝的流行通常发生在人口密集的群体。如幼托机构，学校，部队，厂矿等。 病毒可通过人直接接触或通过被病毒污染的食物、饮水和饮料等传播；多次发现生吃贝壳类食物而引发流行。 全球最严重的一次甲肝暴发流行： 1988年上海甲肝暴发，集中发病32万例，发病率4082.6/10万。 波及江苏、浙江等省。 20-39岁年龄占发病总数的83.5%。 生食被HAV污染的毛蚶所传播。 二、甲肝疫苗的种类 1.甲肝灭活疫苗：Merck（默沙东）的Vaqta；GSK（葛兰素史克）的Havrix；Baster（巴斯德）的Bavition。 甲醛灭活（有效的灭活方法）；可诱导产生高水平的血清抗体和阳转率；但无法阻止HAV在消化道内的一级繁殖；增加HAV的阴性感染。 2.甲肝减毒活疫苗：普康的H2 strain(H2毒株）,长春的 L-A1 strain（L-A1毒株）。 安全性好，无毒力返祖；免疫反应全面，保护作用持久；可阻止HAV在消化道内的一级繁殖。 二、甲肝疫苗的种类 3.联合疫苗：HA-Hb疫苗； HA-Typhoid（甲肝-伤寒）疫苗；毒粒HA疫苗。 4.研制中的HA分子疫苗： 亚单位疫苗：重组DNA技术，Vp1, Vp3的载体表达 合成肽疫苗：Vp1, Vp2, Vp3 存在构象依赖性 HAV空壳疫苗：用重组痘苗病毒表达的核壳多聚蛋白量较少。 甲肝减毒活疫苗的研究 甲肝灭活疫苗的研究 甲肝减毒活疫苗的优点 活病毒增殖与死抗原刺激的综合作用 活疫苗不但能产生体液免疫（抗体），还能诱导产生细胞免疫. 活疫苗有很强的免疫回忆反应。 活疫苗保护作用持久。（实际观察已达15年以上） 三、甲肝活疫苗的安全性 基因序列的改变 H2株与野毒株的生物学特征不同 疫苗株口服感染能力的减弱与丧失 无毒力返祖。 局部接种反应轻微，无明显不良反应 无疫苗接种相关病例，已观察15年以上 甲型肝炎病毒（Hepatitis A Virus ) 颗粒 由60个衣壳蛋白组成20面立体对称结构 1、H2疫苗株的减毒基因表现 2、疫苗病毒的遗传稳定性  ---核苷酸序列测定 3、 甲肝病毒野毒株与H2疫苗株的特性比较 接种H2株疫苗感染途径改变，口服感染能力减弱或消失 4、疫苗株毒力返祖试验 在人二倍体细胞中于36 0C传5代; 37 0C传8代; 35 0C传11代; 猴体内传3代; 疫苗接种者排出病毒; 疫苗接触者排出病毒 疫苗株毒力返祖试验 样品来源 接种猴体毒力测定 症状 血清肝功能 肝脏病理改变 疫苗接种者排出 - - - KMB17细胞传代: - - - 36 0C传5代 - - - 37 0C传8代 - - - 35 0C传11代 - - - 猴体内传3代 - - - 疫苗株毒力返祖试验 结果: 无发病和明显肝功能改变 无肝脏病理变化 无毒力返祖现象 结论: 疫苗对人对环境无害 H2株甲肝活疫苗在中国使用15年，接种人群大于1亿，没有发现任何类甲肝病例，流行病学证明，没有因接种甲肝活疫苗而发生甲肝病例。 举例如下： 1、大规模人体安全性观察(九五研究) 接种观察26万人，未有全