药物设计原理和方法教材教学课件.ppt

口服给药的药物经过肝脏时，受多种酶的进攻，使药物分子发生变化，降低有效血药浓度，影响药效。制成前药可克服首过效应。 2 、提高药物稳定性，克服首过效应 支气管舒张剂特布特林，口服时，分子中酚羟基易受肝脏中酶的作用而失效，制成双前药（多级前药，Cascade prodrgs）,可保护酚羟基 普萘洛尔（肾上腺素β-受体阻断剂）口服生物利用度很低，且个体差异很大，其前体药物生物利用度大大增加，个体差异减小，原因是由于其首轮代谢时，减少了羟基的葡萄糖醛酸化有关。 羧苄西林极性强在胃中易被分解，而在胃肠道中吸收不好，将其侧链羧基脂化可得到对酸稳定，亲脂性的衍生物卡茚西林等。 对于易被机体迅速清除的药物，需要经常给予常规剂量，以维持适当的血药浓度，而频繁给药会导致明显的峰谷现象，持续释放药物就可避免这种现象。 3. 延长药物作用时间 吩噻嗪镇静剂 注射后，从酯质蓄库中释放出原药，透过血脑屏障后水解为母体药物氟哌噻唑，注射给药后最大血药浓度保持11~17天 促甲状腺释放激素(Thyrotropin-relesing hormone, TRH) 是由脑垂体合成分泌出的一种激素,临床用于治疗各种神经性病症,但其在体内很快被分解,半衰期仅为6~8分钟 其前体药N-异丙氧羰基-TRH,半衰期大为增加(可达6.6小时以上) 一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。 修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用 ㈡. 降低药物毒副作用 非甾体抗炎药的羧基会引起消化道溃疡，为此将其羧基、酚羟基酯化后毒性下降，在体内经酯酶水解后释放出原药而起效。 如阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛等被酯化为前药 ACE抑制剂卡托普利的巯基产生不良反应，当巯基被乙酰化后，毒副作用大大降低，在体内被水解后释放出原药而起作用 多数肿瘤药物选择性不高，不仅可抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞，对增生较快的骨髓细胞、淋巴细胞等也有作用，影响造血功能和免疫功能而产生毒性。 环磷酰胺是典型的选择性代谢活化前体药物，临床上用作抗肿瘤药物和器官移植的免疫抑制剂,由于与氮芥相邻的环磷酰基的吸电子作用，降低了氯乙胺基的氮原子的亲核性，只有通过肝脏羟基化代谢活化后才起作用，使毒性降低。 1、利用药物对酶作用的差异 研究发现，肿瘤细胞产生大量的纤维蛋白溶酶原激活剂，可将血清纤维蛋白溶酶激活。为此，在抗癌药物上连接小肽，使其成为纤维蛋白溶酶的底物，在肿瘤部位，经酶促反应释放，局部原药浓度增加，对正常细胞基本无影响。 胞浆素(Plasmin)是一种能够使多种分子量相对低的肽键断裂的蛋白酶,在癌浸润和转移过程中,参与基质降解活化和肿瘤生长与血管等作用.在肿瘤细胞中含量很高, Plasmin在体内主要以原酶形式存在,在癌组织中尿激酶plasminogen活化因子所激活. 如多柔比星(阿霉素)、美法仑等与小肽 （如以缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸组成的 三肽）结合的产物 强效降糖药SAH-51-641经细胞色素p450作用下,水解生成酮，还原为醇，代谢产物可转变为相应的辅酶A酯后与甘氨酸结合生成马尿酸自尿中排出，从而降低线粒体内的辅酶A水平，导致丙酮酸脱氢酶活性提高，使乳糖、丙酮酸和丙氨酸转化为糖原的作用下降，起到降低血糖的作用。 但是SAH-51-641可使睾丸重量下降，并引起睾丸溃变. 为解决上述问题，设计了它的前药，该化合物在肝脏中的代谢速率足以能够达到降低葡萄糖生成的浓度，而且前药代谢产物的肝中的浓度大于血液浓度，避免了在血液中的转运引起的睾丸毒性. 肿瘤组织细胞代谢旺盛，糖酵解代谢使大量的乳酸产生，使其pH比正常细胞相对较低。酸敏感的前体药物可被降解为活性药物，因此其对肿瘤细胞的作用因pH的差异而具有选择性。 2. 利用肿瘤细胞的特性 实体瘤具有缺氧和pH较低的生理特征，含有硝基的化合物在缺氧的肿瘤细胞中可被谷胱甘肽转移酶催化还原为氨基或羟胺，后者可通过输送电子的机制将抗癌药物的毒性基团活化，正常细胞无此过程 一个理想的药物进入机体后，应选择性的转运和浓集于作用部位，而不在或较少在其他组织和器官中分布和储存。提高药物作用的特异性分布，是增加药效，降低毒副作用的重要方法。 但到目前为止，临床使用的药物多数缺乏这种靶向性，要么未到靶部位前就被代谢，要么不能透过体内的某些屏障（如血脑屏障）而不能到达预定部位，要么是在不期望靶组织作用，产生毒性。 ㈢. 特定部位的药物输送 利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括 改变分子的体积、溶解度或油水分布系数 引入或除去离子基团 改变化合物的pKa 引入适当的稳定性会易变性基团 引入可向特定组织或器官中转运的载体。