基质金属蛋白酶及其抑制剂与血管瘤的关系.docVIP

基质金属蛋白酶及其抑制剂与血管瘤的关系 ? 3O0?!!!!竺— Co — ll … ege一!:∑::: 基质金属蛋白酶及其抑制剂与I血管瘤的关系 吴秀凤(综述)庄福连(审校) 血管瘤是一种婴幼儿最常见的血管良性肿瘤,约占出生 婴儿的1o~--z2,其发病机制目前尚不明确.但多数研究认 为它们是与血管形成有关的疾病r3--4].已知血管生成是一 有复杂的形态学变化,多种成分参与,受严格调控的过程:它 需要原有血管扩张,通透性增加,细胞外基质(ECM)降解,内皮 细胞增生,迁移,形成管状结构.细胞外基质(ECM)的降解是血 管生成的关键一步一.基质金属蛋白酶(MMPs)是参与基质降 解的最重要的蛋白酶,它可降解已知的所有的基质成分2. 1MMPs家族的结构与分类 MMPs是一类具有ZN.和Ca依赖性的内源性白 酶,可降解多种细胞外基质成分口j.目前已经明确的人类 MMPs已有2O余种,它们各自能降解ECM中的一种或儿种 萤白质,有的还可以降解某些非基质蛋白,根据其结构和作州 底物的不同,MMPs可分为四个亚类j:1)胶原酶类,包括问 质胶原酶(MMP一1),中性胶原酶(MMP一8)和胶原酶一3 (MMP一13),它们能降解基质中的I,II,III,V,XI型胶原. MMP一1主要降解III型胶原;MMP一8主要降解I型胶原: MMP一13的作用底物很广泛,包括各型胶原,纤维连接蛋 白,层粘蛋白等.2)明胶酶类,包括分子量分别为7KI)的明 胶酶A(MMP一2)和92KD的明胶酶B(MMP一9).它f『J主 要降解IV,V,VII,X型胶原,明胶,弹性蛋白和层粘蛋白等. 3)基质溶素,包括基质溶素一1(MMP一3),基质溶素…2 (MMP一10),基质溶素一3(MMP～l1),金属弹性蛋白酶 (MMP一12)和基质降解素(MMP一7).MMP一3和MMP 一 1O降解IV,V,IX,X型胶原,蛋白多糖,纤维连接蛋白等; MMP一7是分子量最小的MMP,它没有羧基端的类血结素 区.能降解IV型胶原,纤维连接蛋白,层粘蛋白等.4)膜型 MMPs,包括MT1一MMP(MMP—l4),MT2一MMP(MMP 一 15),MT3一MMP(MMP—l6),MT4一MMP(MMP一17). MT—MMPs除了降解I,II,III型胶原,纤维连接蛋白,层粘 蛋白,明胶外,MTl—MMP,MT2一MMP,MT3一MMP还能 激活MMP一2,MMP～9,MMP—l3. 各种MMP之间的氨基酸序列具有一些同源序列. 形成几个共同的调节区域:1)活性前区:多为8O个氨基酸的 片段,有些还含有一个pre段,具有信号肽作用,该区主要是 保持酶的稳定性.当它被外源酶切断后,酶被激活.2)催化 基团:约170个氨基酸,相当保守为HEXGH,也是锌离子结 合部位;3)与细胞外基质蛋白同源序列区域:如MMP一2和 MMP一9有一个与胶原结合Fn的相似序列,常插入酶的活 性基团中.4)C一末端区:主要为血红素结合蛋白序列或与 玻璃结合蛋白的相似序列,其意义尚不明确. 2MMPs的表达调节 MM的表达调节大致分为:1)基因水平调节;2)酶原 作者单位:福建医科大学附属第一医院整形外科 邮编350000收稿日期2003…1120 活化涮;3)活化后调节. 2.1基因水平的调节在大多MMPs(如MMI,一1,MMP一 3,MMt9等)基因的凋节序列中,禽有TATA盒,在此 T.L,TA盒前,存在多种转录调结合位点,多种原癖基因如C ～ los和cjLln的表达产物,能与这些他点结合,刺激MMPs 的转录.MM基因还被许多生}∈子和细胞介质激活. 包括碱性成纤维生长因子(bFGF),转化生K子～a(TGF— a),表皮生长因子(EGF),白介素～la(IL—la)和自介奈lG (IlJ—),能刺激内皮细胞产生这类分子,rrGF—p,前 列腺袤和糖皮质激素,能抑制MMPs基转录,促进 MMP..抑制基凶的表达.一.近年的研究还发现:细胞一细 胞,细胞一基质问的反应也是MMI基表达的蕾要凋节 素.有关基因水平调节MMPs日前了解不多,I调|.J主要发 生庄车专录水平而不是翻译水平. 2.2酶原活化调节MMPs以酶原的形式分泌并在细胞外 裂解后寸有降解EDM的活性.MMPs分子只有在其被某些 因素激活后,才具有降解质的活性.因此,这一过程也是 MMPs活性调节的重要机制MMPs的活化要求打开半胱 氧酸与催化活性中心的Zn:之间的共价键,使MMPs的催 化化点暴露.在体外,MMPs还可被某些蛋白酶和非蛋白的 化学物质如有机汞激活.在体内,血浆纤溶酶和问充质溶解 素是已知的生理性MMPs激活因子,其激活过程是一种纤溶 酶原激活的级联放大机制,即纤溶酶原在尿激酶或组织纤溶 酶激活物(u