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卵巢癌的基因治疗分析现状及展望 论文网： 【摘要】随着分子生物学及相关学科的发展， 基因治疗可望成为治疗恶性肿 瘤的重要方法。目前基因治疗应用于卵巢癌的临床前实验研究已取得较大进展， 给卵巢癌特别是晚期患者的治疗带来新的希望。卵巢癌基因治疗的方法主要有 自杀基因治疗、基因表达封闭、多药耐药基因治疗、联合基因治疗等，现综述 近几年来卵巢癌基因治疗的研究进展。 【关键词】卵巢癌；基因治疗；综述 卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一， 由于其组织学类型较多， 缺乏有效的早期诊断方法， 且手术和放化疗疗效不佳， 卵巢癌患者的5 年生 存率仍较低， 成为严重威胁妇科肿瘤患者生命的恶性疾病。在对于卵巢癌治疗 方法的探索中， 基因治疗令人瞩目， 在动物实验及一些Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研 究中取得了一定疗效， 成为继手术、化疗、放疗之后的一种全新的治疗模式。 1 卵巢癌相关基因 和其他肿瘤一样，卵巢癌的发生是与细胞增殖分化相关的癌基因、抑癌基 因多阶段相互作用的结果。目前已发现K-ras、c-myc、c-erb-B2 等癌基因和 p53、p16 等抑癌基因与卵巢癌密切相关，充分认识卵巢癌特异性基因损害的机 制有利于制定合理的基因治疗方案。K-ras 编码蛋白 p21 ，通过点突变被激活， 使其丧失三磷酸鸟苷酸(GPT)激酶活性，致GTP 降解成二磷酸鸟苷酸(GDP)的速 度减慢，持续的激活靶分子，使细胞持续增殖，从而导致癌的形成［1］。c- myc 编码一种转录因子，与细胞周期由G0 期向G1 期的转变有关，c-myc 的扩增 和过度表达，使其丧失了转录控制能力， 以致促使细胞大量增殖［2］。c- erb-B2 编码一种细胞表面蛋白，结构与表皮生长因子受体(EGFR)相似，在乳腺 癌和卵巢癌的发生中起重要作用［3］。还有一些癌基因如int2、fms、mdd、 akt2、c-fos、H-ras、raf-1 等，在卵巢癌中偶尔扩增，但并不被认为起重要 作用。p53 基因是目前研究最深入的抑癌基因，30%～80%的卵巢癌患者存在p53 突变。p53 其功能好比“分子警察”，监视着细胞基因组的完整性，如果DNA 受损，则p53 基因通过转录调控机制使细胞分裂停滞于G1 期， 以便细胞有足 够的时间修复损伤，若修复失败，则启动程序化死亡而引发细胞自尽，即细胞 凋亡。此外，p53 蛋白的积累可能加速原发肿瘤的转移和扩散。p53 缺陷对化 疗的耐受有决定意义［4-5］。多肿瘤抑制基因(MTS1)是人们发现的第一个直接 参与细胞周期调控的抑癌基因，其编码蛋白为p16，通过与细胞周期素 (cyclinD1)竞争性结合细胞周期素依赖激酶(CDK4)，从而使CDK4 失活，阻止细 胞由G1 期进入S 期，进而抑制细胞分裂并阻止其向恶性方向发展［6］。 2 卵巢癌基因治疗机制 肿瘤的发生是多因素、多步骤过程，包括了癌基因的激活和(或)抑癌基因 的失活而导致细胞增殖增强与凋亡受到抑制。卵巢癌的发生亦是与细胞增殖分 化相关的癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果，如:erbB、c-myc、K-ras 等癌基因的突变与扩增和(或)抑癌基因RB、p53、p16 等的功能丧失均可导致 肿瘤发生。通过基因治疗即把正常基因或重组治疗基因经分子生物学技术手段 转入异常细胞的DNA 系统中，以抑制致病基因表达或修复缺陷基因表达，起到 治疗作用［7］。目前，卵巢癌基因治疗方案主要有:自杀基因治疗、基因表达 封闭、多药耐药基因治疗和联合基因治疗。 3 卵巢癌基因治疗载体 实现肿瘤基因治疗的关键是要使用高效、安全的基因导入系统。常用病毒 和非病毒系统作为基因导入载体。病毒载体能有效地将原位基因导入肿瘤细胞 中，这种带有抗癌基因并特异性杀伤肿瘤细胞的病毒被称之为基因-病毒系统。 体内外实验表明，腺病毒介导的卵巢癌转基因治疗能有效抑制卵巢癌细胞生长， 并延长卵巢癌小鼠模型生存期［8］。非病毒的质粒内插入具有治疗作用的目的 基因及所有顺式调控元件如启动子、增强子及沉默子序列和转录处理信号时， 就可用于哺乳细胞的转染，当含有一个病毒复制子时，即可指导质粒在靶细胞 核中扩增。质粒与病毒载体相比，虽然基因转染率较低，但不会整合入宿主的 基因组而产生致病的野生型病毒。近年来以质粒为载体的基因治疗多使用阳离 子脂质体为导入介质，目前阳离子脂质体介导的转基因治疗卵巢癌已进入Ⅰ期 临床试验［9］。基因载体系统增强抗癌能力的方法有:①在载体上携带多种治 疗基因联合作用，以提高病毒对癌细胞的杀伤力;②修饰载体