PK PD 理论在呼吸道感染治疗中的作用.ppt

从药理学角度看抗菌药物在呼吸道感染治疗中的合理应用 化学结构的改变改变了喹诺酮类药物的抗菌谱及活性 喹诺酮类的抗菌谱和抗菌活性 喹诺酮类的组织穿透力 喹诺酮类的药代动力学特性 对三种常用喹诺酮类药物的MPC和MSW进行比较 莫西沙星MPC值低于左氧氟沙星不易引起细菌耐药 与左氧氟沙星比较莫西沙星处于MSW时间短，有效防止耐药 gyrA和parC是引起细菌高度耐药的变异基因 79株菌株的QRDR基因发生突变，其中30株的gyrA发生突变，41株parC发生单处或多处突变，证实： gyrA和parC突变对MIC和MPC的影响最大 所有莫西沙星不敏感菌株都发生了gyrA基因突变，27株同时对吉米沙星耐药，进一步证实： gyrA是使MPC剧升的最主要元凶，变异会使药物MPC ≥８倍的MIC值，最终导致细菌高度耐药 MPC值低于折点的药物不容易引起细菌耐药，有利于优化抗菌治疗 研究结果显示：与左氧氟沙星和吉米沙星相比，只有莫西沙星的MPC50低于药敏折点 莫西沙星MPC最低，可有效预防细菌耐药 0.5 0.125 吉米沙星 1 0.5 莫西沙星 4 2 左氧氟沙星 MPC50 药敏折点 药物 菌株数 MPC值低于药敏折点的菌株数 22.Kim Credito et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2009 15.Blondeau JM et al. January of Chemothrapy. 2004;16(3):1-19. 莫西沙星－－血药浓度MPC的时间：24小时 左氧氟沙星－－血药浓度MPC的时间：~3-3.5小时 MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 1 mg/L 时间(h) 血清浓度(mg/L) MPC90 = 4 mg/L 时间(h) 血清浓度（mg/L） 0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 MIC90 = 1 mg/L 22.Kim Credito et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2009 左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株 莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parC parC突变株对莫西沙星MIC99影响不大 莫西沙星突变菌株的MSW增大 3.王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。 莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效 肺炎链球菌 MIC99 (ug/ml) MPC (ug/ml) 莫西沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 左氧氟沙星 野生型菌株 0.15 0.7 0.5 2.3 parC 突变菌 0.29 1.7 10 50 parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。 在呼吸道感染治疗中，防细菌耐药突变浓度(MPC)新理念研究的意义何在？ 莫西沙星的MPC值较低，且其MSW范围小、血药浓度MSW的时间远远长于左氧氟沙星；因此，可有效预防耐药菌株产生，2000年日本(CAP)指南推荐：氟喹诺酮类作为治疗CAP的一线药物 由于左氧氟沙星耐药肺炎链球菌的检出率显著上升，尤其是对超过60岁的老年CAP患者，所以日本(2005)CAP指南不再推荐左氧氟沙星作为一线治疗药物 “总之，当一例患者确实需要抗生素治疗时，一定要使用某类抗生素中最有效的一个。这样不仅可以获得良好的临床疗效，还可以预防抗生素耐药性的发生。” 19.Doern GV et al.clin infect dis 2001;33(suppl3):s187-192。 要点： 随着抗生素使用量的增加，越来越需要优化使用，否则将造成抗生素滥用，临床疗效差，耐药株剧增。 药代动力学(PK)和药效动力学(PD)参数是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据，此外，MPC和MSW也为研究耐药机制开辟了新方向。 综合考虑药物的各项指标参数选择最适合抗菌治疗方案才能得到最优的临床结果。 要点： MPC：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。 这一概念是1999年，由Delica K等提出用于评价抗菌药物抗菌活性，反应药物抑制耐药突变菌株选择的能力。 要点： 随着抗菌药物的大量使用，细菌耐药性仍变得越来越严重，部分原因是由于目前基于MIC的治疗浓度，仅阻止了大部分敏感菌株的生长，而使耐药突变菌株得到选择性富集扩增。 如患者免疫功能正常，则利用机体免疫功能清除致病菌，最终感染清除。如机体免疫功能缺陷，无法有效清除病原体，耐药菌株不断扩增，最终成爆发性增殖，引起严重的感染症状。 要点： MPC值低于折点的药物不容易引起细菌耐药，有利于优化抗菌治疗 莫西沙星MPC值低于左氧氟沙星，不易引起细菌耐药 要点：