dach1对非小细胞肺癌细胞生长的影响及其机制分析word格式论文.docx

DACH1:非小细胞肺癌的治疗新靶点华中科技大学同济医学院附属同济医院胃肠外科/肿瘤研究所 博士研究生： 蔡少鑫博士生导师： 胡俊波 教授引言肿瘤（Tumor）是机体在各种化学、生物等因素条件作用下，局部组织的细胞在 基因水平上失去了对其生长的正常调控，致使细胞克隆性异常增生而形成的新生物。 肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，其中所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。近 年来，肿瘤的发生率呈不断上升趋势。据 2007 年世界卫生组织统计数据显示，全世界新确诊的肿瘤病人已达 1200 多万人。癌症已是导致人类死亡的主要疾病之一，2010年全世界有超过 800 万人死于癌症，取代了心血管疾病成为致死率最高的疾病。美国癌症协会统计，肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌居于肿瘤发病率的前 5 位。据世 界卫生组织（WHO）报道，美国、中国、印度、巴西和俄罗斯是世界五大肿瘤疾病 高发国。中国的抗肿瘤形势非常严峻，预计到 2020 年中国肿瘤新发病例将达到 349万，因为恶性肿瘤而死亡的人数将达到 263 万。2020 年发病和死亡人数将比 2002 年 上升了 60%。在中国某些经济发达地区比如上海，恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛。中 国卫生部最近公布的数据显示，无论是在城市还是农村，恶性肿瘤己超过了心血管疾 病成为中国居民第一大死因[1]。肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织调查报告，肺癌的发病率在许多国 家和地区占恶性肿瘤的首位[2]。我国的肺癌发病率居于所有恶性肿瘤的首位，肺癌死 亡率 40 年间上升近 10 倍[3, 4]。40 年前，中国肺癌的死亡率为 5.46/10 万，肿瘤死因排 在胃癌、食管癌、肝癌和女性宫颈癌之后。而最新的全国登记地区的报告发病率中， 肺癌居恶性肿瘤死因的第一位，发病率为 53.37/10 万，死亡率为 45.57/10 万。因此对 肺癌发病机制以及治疗的研究，早期诊断，早期治疗以及联合治疗以降低其致死率显得迫在眉睫。肺癌按病理组织类型主要分为鳞癌，腺癌，小细胞癌和大细胞癌[5]。小 细胞癌之外的组织类型又统称为非小细胞肺癌。小细胞癌因为分化较差，预后不好， 因此主要以放化疗为主，而小细胞癌之外的肺癌的主要治疗手段为手术治疗，术后进 行放化疗和生物学治疗[6]。生物靶向治疗由于其副作用小，作用特异而引起越来越多 的重要。众所周知，癌症的发生发展是一个多因素多阶段的过程，许多因素诸如具有 促癌作用的基因的上调或者具有抑癌基因的下调都有可能导致癌症的发生[7]。因此， 找到肺癌中上调或者下调的基因，为临床寻找新的肺癌分子治疗靶点显得特别重要。 DACH1 基因属于 RDGN 网络，在多种生物中该基因保持高度的保守性。目前发 现该基因在果蝇中对于眼睛，足部，神经系统的发育过程中至关重要[8]。在小鼠中将 其敲除一样可导致眼睛，四肢和脑部形态学发育不全[9]。DACH1 在多种人类恶性肿 瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌低表达[10-13]。在乳腺癌细胞中发现 DACH1 能够 抑制 cyclinD1 的表达进而高表达 p21CIP1 和 p27KIP1[14]，DACH1 还能够抑制 ErbB2 介导的 DNA 合成[15]，其机制可能是 DACH1 可以结合到这些基因启动子上的某些转 录因子，影响其功能从而影响 DNA 的合成进而影响细胞的增殖和迁移[16]。通过大样 本调查发现，在乳腺癌中 DACH1 的低表达水平与病人预后不良正相关[17]。因此加强 研究 DACH1 在不同肿瘤中的表达，表达变化的机制以及在对多种肿瘤中发挥的生物 学特性显得特别重要。过去人们侧重于研究 DACH1 在激素相关的肿瘤中的表达及作 用，我们首次研究 DACH1 在非激素相关的肿瘤——非小细胞肺癌中的表达及其生物学特性，以期能为肿瘤的治疗寻找新的靶点。p53 基因因编码一种分子量为 53 kD 的蛋白质而得名。p53 是最重要的肿瘤抑制 基因之一，在人类 50%以上的肿瘤组织中均发现了 p53 基因的突变[18]，这是肿瘤中最 常见的遗传学改变，说明了 p53 的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。p53 介导的/view/938287.htm细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用[19]。p53 主要的功能 是细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，维持基因组稳定和抑制肿瘤血管生成[1] 。通过 Bax/Bcl2, Fas/Apol，IGF-BP3 等蛋白，p53 可完成对细胞凋亡的调控作用。在细胞周 期中，p53 的调节功能主要体现在 G1 和 G2/M 期校正点的监测，与转录激活作用密 切相关[20]。由于 p21 是 p53 的下游因子[21]，其功能与 p53 的表达以及功能状态息息相关，而 p21 直接影响肿