甲磺酸达氟沙星的合成新工艺分析-analysis of new synthetic process of danofloxacin mesylate.docxVIP

摘要摘要本论文对第二代噎诺嗣类新兽药甲磺酸达氟沙星的合成路线和工艺进 行了系统研究，取得了如下结果:1、设计了一条以反-4-经基也唰脯氨酸、为起始原料 F 经五步反应合成甲 磺酸达氟沙星的重要中间体( 1S，4S) 之，即基-2，5幽二氮杂二环 [2.2.1]庚烧氢 澳酸盐。)(Schemel) 的合成路线声并以 640/0收率得到了化合物 (2)。QL吃吃h气K8H4Ilew?s .αd\N(3)T5(S)Ts(8)CH)NH2Ts...._创CH，OH2H8r。}(2)Schemel2 、以中间休。S，4S) 之帽甲基-2，弘二条L杂二环[2.2.1]庚炕氢滨酸盐。〉 和环丙竣酸为原料经商步反应和特别精制得到了甲磺酸达氟沙星( 1) ( Scheme2 )()(2)2HBr 剑c.环丙毅攒e价①r;2COOHC2日sOHCHJSO)日HρNCOOH). (.H2SO)H(1)Scheme2摘要两步收率达 78% ，产品质量符合现行质量标准。3、合成了新化合物。S，4R) -1-(4-甲苯磺毗基)-2-(氯甲基)-4- (4-甲苯 磺酸氧基〉毗咯炕 (8)，并采用了lH_NMR 、13C-N1dR、 IH...1Hcosy 、HSQC 确定了其结构。4、全面优化了甲磺酸达氟沙星合成工艺条件:(1)、在N-对甲苯磺耽-4-经基-L-脯氨酸〈化合物 (4)) 的还原反应 中，以棚氢化何与 Lewis acid 为还原剂，通过特殊反应来改变反应条件，收 率由 85%提高到 95%，探索出一条新的棚氢化淫原方法。最佳反应条件为 化合物( 4 ) :Lewis acid:棚氢化僻 (mol) =1:0.25:2; 甲醇:化合物 (4) (体 积:重量比) =6:1; 反应温度: 90oC; 反应时间: 10ha(2)、在〈恕，4R)-2-(起甲基)-4手圣基-1-(4- 甲苯磺酷基)毗咯炕(5)的磺 酷化反应中，用三乙肢和甲苯代替毗吭作溶剂，反应的最佳条件为化合物 (5)与三乙胶、甲苯的投料最佳比例为化合物(5):三乙肢:甲苯(重量 比)=1: 1.3:3，反应温度为600C 。在此条件下得到高收率的 (8 )，并用该化 合物进行环合反应，能得到收率很高的化合物(7)。5、将新工艺应用于10tl年的甲磺酸达氟沙星车间，经 5 批试验证明， 工艺稳定、操作方便、设备运转正常，合成总收率为 48.8%，比小试收率50% 略低，较原工艺提高了 25.5 个百分点。经成本核算，按新工艺甲磺酸达氟沙星合成总原料成本为 119.539 万元/t ，较原工艺降低了 270 万元It ，经济效益显著。?2‘Ah如配tAbstractA new route was elabora剧协切由esize a novel veterinary 命ug- danofloxacin mesylate( 1) (FQS)and the result was got in the following aspects:Firstly，也eimportantintermediateof出nofloxacinmesylate:(1S4S)-2-Me也yl-2，5 diazabicyclo[2.2.1 ]heptane Dihydrobromide(2)was synthesized form trans-4-hydroxy-L ..proline (3) in the total yieldof 64% by using a new route withfive steps(scheme 1).HO_毛P.TsCIHO?....飞H气T气K8H4几ewis acidp-TSCINa2CO;iH20COOHCOOHCH10Htoluenej Et}?NCH20HTs(3). (5)门℃aNCH1NH1 CH)O日2HBrr-Mau-nuu-um也4，(7)( 2 )SchemelSecondly，danofloxacin mesylate was syr由es泣ed fonn(IS，4S) -2-Me也yl么5diazabicyclo[2.2.1]hep伽leDihydrobromideinthetotalyieldof78010 withtwo steps(scheme2).咀le quality of target compound( 1)can fit to the qωlitystand创.(2)C2H，OH CH)SO)H.2HBt+CI.H3C-0COOHOBu/pCOOH1. CHzSO)H.、，.，、Scheme23Abstractη由世ly，anovel∞mpound(2S，4R)..1-(4..Tolylsulfonyl)-2-( cho