药理学（第二版）（药学高职） 第28章 抗恶性肿瘤药.pptVIP

第二十八章 抗恶性肿瘤药 湖南怀化医学高等专科学校 刘志华 第二十八章 抗恶性肿瘤药 学习目标 1、掌握抗恶性肿瘤药的作用机制、分类及常见毒性作用 2、理解常用抗恶性肿瘤药的作用与用途 3、了解抗恶性肿瘤药的临床应用原则及肿瘤细胞的增殖周期 概 述 发病概况 1996年世界卫生组织报道：全球每年恶性肿瘤新发病例约1000多万，死亡约700多万，其中我国新发病例为160万—200万/年，死亡130万/年。至2020年，全球患病人数将达1500万/年，死亡人数将达1000万/年。 1988—1992年我国流行病学调查 1.调查范围 城市：哈尔滨、北京、天津、上海、武汉 农村：磁县、林州、启东、嘉善、长乐、扶绥 2.发病率 男性：156.9万/10万—438.8万/10万 女性：51.4万/10万—234.6万/10万 发病率最高：男性：磁县（ 438.8万/10万） 女性：磁县（ 234.6万/10万） 病因学 1.化学因素：多环芳烃、氨基偶氮染料、芳香胺、亚硝胺氯乙烯、真菌毒素、烷化剂等； 2.物理因素：电离辐射、紫外线、热辐射、石棉纤维、慢性刺激、创伤等； 3.生物因素：病毒、癌基因、寄生虫等。 肿瘤细胞增殖动力学 1.增殖期细胞：经G1—S—G2—M4个时期，呈指数增殖，占肿瘤细胞总数的比值称生长比率（growth fraction,CF），肿瘤体积增大1倍的时间称倍增时间（doubling time,DT）。CF大、短的肿瘤，对抗肿瘤药物敏感。 2.静止期（G0）细胞：无增殖能力，但可进入增殖周期。对药物和放射线不敏感，是肿瘤复发的根源。 3.无增殖能力或已分化的细胞：在肿瘤组织中很少，无治疗意义。 抗恶性肿瘤药物的分类 ㈠ 按化学性质及来源分类 ㈡ 按作用机制分类 ㈢ 根据药物作用的周期或相特异性 ㈠ 按化学性质及来源分类 1.烷化剂：氮芥、环磷酰胺等； 2.抗代谢药：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等； 3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、柔红霉素 4.抗肿瘤植物药：长春碱、长春新碱、紫杉醇 5.激素类药：泼尼松 6.其他类药：顺铂 ㈡ 按作用机制分类 1.干扰核酸生物合成的药物 2.直接影响DNA结构与功能的药物 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 5.影响激素平衡的药物 6.其他 ㈢ 根据药物作用于肿瘤细胞的周期特异性分类 1）细胞周期非特异性药物：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类。 2）细胞周期特异性药物：抗代谢药物（S期），长春碱类（M期）。 抗恶性肿瘤药物的作用机制 1.干扰核酸（RNA,DNA）生物合成 抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤 抑制胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶 抑制嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤 抑制核苷酸还原酶：羟基脲 抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷 2.直接破坏DNA结构并阻止其复制 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消安 破坏DNA：铂类配合物如顺铂、卡铂，丝裂霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、依托泊苷 3.干扰转录过程和阻止RNA合成 放线菌素D（更生霉素）、多柔比星 4.干扰蛋白质合成与功能 抑制微管蛋白活性：长春碱、紫杉醇 干扰核蛋白体功能：三尖杉生物碱 影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酸 5.影响激素平衡 雌激素、雄激素、肾上腺皮质激素 抗恶性肿瘤药的不良反应 1.骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少。 2.消化道反应：恶心、呕吐、口腔溃疡等； 3.皮肤毒性：抑制毛囊生长，引起脱发、皮疹及色素沉着。 4.抑制免疫功能：降低机体抵抗力，继发感染； 5.泌尿系统毒性：膀胱炎和肾脏损害； 6.心功能损害：心包炎、心电图异常； 7.其他：致突变、畸形及致癌。 常用抗恶性肿瘤药 一、影响核酸生物合成的药物 包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等，通过阻碍嘌呤和嘧啶类核苷酸合成、DNA肽链延长等方式抑制干扰肿瘤细胞DNA的合成，属选择性作用于S期的周期特异性药物。 甲氨蝶呤（methotrexate，氨甲喋呤，MTX） 【体内过程】 超过＜25mg/m2剂量时口服吸收不完全，常静脉注射给药。 t1/2分布相约0.75h，肾排泄相约3.5h，终止相为2.7h。肾功能减退时半衰期延长，将使毒性增加，使毒性增强。主要以原型从肾脏排泄，反复大剂量给药则肝脏代谢产物增多，其中7-羟基-MTX有肾毒性。